近日，中国农业大学动物科学技术学院谯仕彦院士团队的于海涛副教授在化学工程领域顶级期刊《Chemical Engineering Journal》上发表了一项重要研究成果，题为《Engineering the biosynthesis of natural lipopeptide octapeptins in Paenibacillus elgii 219 to combat multidrug-resistant》。这项工作不仅成功挖掘出一种具有广阔应用前景的新型抗菌脂肽资源，更构建了一套适用于非模式微生物的高效生物制造技术体系，为应对全球日益严峻的抗生素耐药性危机提供了新思路和可行路径。
面对多重耐药菌感染威胁不断加剧的现实，开发机制新颖、稳定性高且安全性良好的新型抗菌药物已成为当务之急。八肽菌素（Octapeptins）作为一类天然环状阳离子脂肽，因其广谱抗菌活性、低耐药诱导性以及良好的生物相容性，被视为极具潜力的候选药物。然而，其天然产量极低、分离纯化过程复杂，严重制约了其进一步开发与实际应用。针对这一瓶颈，研究团队从土壤样本出发，利用靶向抗菌活性的高通量筛选技术，成功分离并鉴定出一株能高效产生八肽菌素的非模式菌株——Paenibacillus elgii 219。该菌株对大肠杆菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均表现出显著抑制作用。
通过核磁共振与质谱联用技术，研究人员从该菌株中系统鉴定了四种八肽菌素组分（B2、B3、A1 和 B1），并证实它们对多种革兰氏阳性与阴性致病菌均具有强效抑制能力。更重要的是，这些化合物在极端pH、高温及消化酶环境中仍保持稳定，对猪红细胞无溶血毒性，并能促进肠道上皮细胞增殖，展现出优异的生物安全性和潜在的肠道健康调控功能。
为突破天然产量限制，团队采取多维度策略进行系统优化。首先，通过对发酵条件与培养基组成的精细调控，将八肽菌素总产量提升32倍，达到1.0 g/L。随后，结合常压室温等离子体（ARTP）诱变技术与自主建立的显色反应高通量筛选平台，成功获得高产突变株M7，其产量较原始菌株提高75%。转录组分析进一步揭示，该突变株中八肽菌素合成基因簇及相关前体供应通路显著上调，为高产机制提供了分子层面的解释。
在此基础上，研究团队依托前期建立的基于II型内含子（Targetron）的基因编辑系统——该系统通过电穿孔介导外源DNA转化，已在 Paenibacillus elgii 219 中验证有效（相关成果已于2025年发表于 Applied and Environmental Microbiology）——精准敲除了胞外多糖合成关键糖基转移酶基因，有效降低了发酵液黏度，使产量进一步提升至2.3 g/L。最终，在5升发酵罐中实施补料分批培养策略，八肽菌素产量达到3.94 g/L，创下目前文献报道的最高滴度，实现了从毫克级到克级的跨越式突破。
这项研究不仅成功打通了从环境菌株筛选到工业化生产的关键技术链条，更构建了一套涵盖菌种选育、工艺优化与代谢工程改造的完整高产体系，为八肽菌素作为新型抗生素替代物在农业和医疗领域的规模化应用扫清了核心障碍。同时，其所建立的技术范式也为其他来源于非模式微生物的抗菌肽高效生物制造提供了可复制、可推广的“蓝图”。
本论文由中国农业大学作为第一完成单位，动科学院杨光新博士后与重庆市畜牧科学院黄升助理研究员为共同第一作者，于海涛副教授为通讯作者。谯仕彦院士、邓爱华教授、曾祥芳教授、杨飞云研究员及黄金秀研究员在实验设计与论文撰写过程中给予了重要指导与支持。
