河南农业大学副教授以第一作者和通讯作者Nature旗下权威期刊(IF=11.7)发表研究成果

6月9日，河南农业大学动物医学院黄淑成副教授课题组在Nature旗下权威期刊《npj Biofilms and Microbiomes》在线发表了题为“Strontium ameliorates tibial dyschondroplasia in broilers through gut microbiota-mediated retinoic acid metabolism”的研究论文。该研究不仅系统解析了锶改善肉鸡胫骨健康的分子机制，更首次揭示了锶通过重塑肠道菌群、调节维甲酸代谢，进而经由“肠-骨轴”缓解TD的全新机制，为家禽骨骼疾病的营养干预提供了坚实的理论依据。

在规模化肉鸡养殖中，为满足市场对禽肉的需求，肉鸡品种经过长期选育，生长速度大幅提升。快速增长的体重给骨骼带来了巨大负担，骨骼发育往往跟不上体重增速，导致腿部骨骼问题频发。其中，胫骨软骨发育不良（TD）是商品肉鸡中最常见的骨骼代谢障碍性疾病之一。TD以胫骨近端生长板出现无血管、不透明的白色软骨栓为病理特征，导致肉鸡跛行、瘫痪，大幅降低生长性能与屠宰品质，是制约家禽养殖产业健康发展的重要难题。据统计，全球每年约有125亿只家禽受腿部疾病困扰，其中TD占肉鸡病例的30%，我国肉鸡该病发病率也在15%～30%之间，严重损害动物福利，每年给养殖业造成巨大的经济损失。尽管微量元素锶因其独特的成骨和抑骨吸收双重作用被广泛应用于骨骼健康领域，但其缓解肉鸡TD的具体机制，尤其是是否及如何通过肠道微生态发挥作用仍不清楚。为解决上述问题，课题组构建了福美双诱导的肉鸡TD模型，设置不同浓度氯化锶添加组开展干预试验，并综合运用动物模型、组织病理学、分子生物学、16S rRNA基因测序、代谢组学及粪便菌群移植（FMT）等多种技术手段，开展系列验证试验。

1. 锶元素补充重塑肉鸡骨骼微结构与血管分布

研究发现，200 mg/kg的锶补充（Sr200）效果最为显著。在TD肉鸡中，锶干预显著改善了生长性能，恢复了胫骨重量、长度及直径，并降低了料肉比（图1）。病理学分析显示，Sr200不仅减少了软骨区的病理性扩大，还显著增加了成骨细胞数量与密度，促进了骨小梁结构的恢复。Micro-CT进一步证实，Sr200显著提高了胫骨的骨密度、骨小梁数量和连接密度，降低了骨小梁分离度（图2）。

更值得注意的是，TD导致的胫骨近端生长板血管分布减少是该病的重要病理特征。锶处理显著增加了血管分布区域，上调了血管内皮标志物CD31、CD34的表达水平。在分子层面，锶通过重新激活VEGFA/VEGFR2信号通路及PI3K/AKT/eNOS通路，帮助TD肉鸡受损的胫骨恢复正常的血管生成能力（图3）。同时，锶干预纠正了骨代谢失衡，显著上调成骨标志物BMP-2、OPG和RUNX2的表达水平，下调破骨标志物RANKL的表达水平，使得OPG/RANKL比值恢复正常，从而逆转了TD条件下的破骨细胞优势微环境（图2）。

图1 锶元素补充改善TD肉鸡的生长性能和胫骨健康

图2 锶元素补充缓解肉鸡TD的病理损伤并促进了骨骼发育

图3 锶元素补充促进TD肉鸡胫骨血管生成

2. 肠道菌群在“肠-骨轴”中的关键桥梁作用

肠道菌群作为体内最大的微生态系统，通过代谢物与远端器官对话。16S rRNA测序结果显示，TD肉鸡存在严重的肠道菌群失调，而锶元素干预能够有效修复菌群紊乱。其中，Sr200组富集了有益菌Pediococcus pentosaceus（戊糖片球菌），并显著降低了Levilactobacillus brevis（短乳杆菌）的丰度（图4）。

为了确证肠道菌群在锶护骨过程中的关键作用，课题组进行了粪菌移植（FMT）实验。将锶元素处理肉鸡的粪便菌群移植给健康小鼠后，受体小鼠不仅血浆钙磷水平更健康，其骨密度、骨小梁数量和成骨基因表达均显著提升，且破骨相关基因受到显著抑制。FMT实验结果有力地证明了锶对骨骼的保护作用，确实是通过驱动肠道菌群变化来实现的（图5）。

图4 锶干预恢复TD肉鸡的肠道菌群稳态

图5 来自补充锶肉鸡的粪菌移植为小鼠提供骨保护

3. 9-cis-维甲酸：藏在血液里的“骨毒”开关

那么，改变后的肠道菌群是如何向骨骼传递信号的？代谢组学分析揭示了在TD肉鸡血浆中，9-cis-维甲酸（9-cis-RA）水平异常升高，而锶干预后其水平显著下降。相关性分析进一步发现，9-cis-RA与有益菌及成骨标志物呈显著负相关，与破骨标志物呈正相关（图6）。这意味着，9-cis-RA极有可能是TD发病及锶治疗的关键代谢物。

深入分析维甲酸代谢通路发现，TD状态下RA合成相关基因RAR、Adh1和Rdh7异常上调，而降解基因Cyp26a1受到抑制，导致9-cis-RA在体内积累（图6）。由于全反式RA竞争性结合RAR，导致9-cis-RA与其特异性受体RXR结合受阻而无法被有效代谢。积累的9-cis-RA一方面形成RXR/RAR异二聚体放大破骨基因RANKL转录，另一方面激活PPARγ抑制成骨，并抑制PI3K/AKT/eNOS通路破坏血管生成，从而引发骨损伤。

为了确认9-cis-RA的“骨毒”属性及锶的拮抗作用，课题组直接在肉鸡饲料中添加外源性维甲酸（RA）。结果显示，RA干预完美复制了TD症状：肉鸡出现运动障碍、生长板增宽、软骨细胞空泡化、血管密度降低及Ca/P比例失衡。而锶的联合治疗（RA30+Sr200）则显著逆转了这些损伤，不仅恢复了成骨功能与血管生成，更重新激活了被RA抑制的PI3K/AKT/eNOS信号通路（图7）。这表明，RA代谢紊乱是TD致病的重要环节，而锶通过调节RA代谢发挥治疗作用。

图6 锶干预重塑TD肉鸡的血液代谢组及关键代谢物的鉴定

总之，该研究在肉鸡TD模型中系统地研究了锶元素通过重塑肠道菌群（如富集戊糖片球菌），调节维甲酸代谢，抑制9-cis-RA的异常积累，从而纠正骨微环境失衡，发挥对TD的缓解作用。尽管维甲酸是骨骼发育的必需物质，但该研究揭示了9-cis-RA的异常积累对肉鸡骨骼的严重毒性，阐明了其通过RXR/RAR信号影响成骨破骨平衡及血管生成的潜在作用机制，这为理解代谢性骨病提供了新的靶点。同时，本研究明确了200 mg/kg饲料剂量的锶具有显著的治疗效果，且该剂量未对肝脏造成损伤，具有较高的安全性。这为开发以锶为关键成分的新型饲料添加剂提供了数据支撑，有助于优化饲料配方，推动家禽养殖业的绿色可持续发展。

动物医学院黄淑成副教授为该论文第一作者兼通讯作者，硕士研究生徐博文为第二作者，河南农业大学农学院王丽副教授、扬州大学仝锡帅副教授和河南科技大学张才教授对该研究提供了重要指导。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41522-026-01026-3#Ack1