JIPB | 沈阳农业大学吴元华教授团队揭示新型嘧啶吗啉胍类化合物协同靶向宿主苹果酸脱氢酶和植物病毒衣壳的抗病毒分子机制

植物病毒病严重威胁全球粮食安全。烟草花叶病毒 (TMV) 等病毒可导致作物生长受阻、产量锐减, 对农业生产造成严重影响。开发高效、环保的抗病毒药剂是防控植物病毒病的关键, 而明确农药分子靶点则是新药剂研发的核心前提——基于特定靶点设计的农药, 不仅能提升防治效率, 还能最大程度减少对非靶标生物和环境的影响。

近日, JIPB在线发表了沈阳农业大学植物保护学院吴元华教授团队题为“Synergistic targeting of host malate dehydrogenase and phytoviral capsid by a new pyrimidine morpholine guanidine compound” 的研究论文 (https://doi.org/10.1111/jipb.70157)。该研究系统揭示了新型嘧啶吗啉胍类化合物GLY-15的抗TMV分子机制, 为广谱抗病毒药剂研发和植物抗病育种提供了全新思路。

此前, 研究团队已发现 GLY-15 具备优异的抗 TMV 活性, 但其具体作用靶点和分子机制尚不明确。为解决这一问题, 团队利用基于活性的蛋白质谱分析 (Affinity-based protein profiling, ABPP) 和药物亲和力反应靶标稳定性 (Drug affinity responsive target stability, DARTS) 技术, 成功筛选出 GLY-15 的潜在作用靶点, 包括 TMV 外壳蛋白 (CP)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶 (GAPDH) 和苹果酸脱氢酶 (MDH)。通过功能验证, 进一步证明 MDH 是 TMV 感染过程中的关键宿主因子, 且能与 TMV CP 发生相互作用。突变实验证实, MDH 的第 225 位谷氨酸 (E225) 是 GLY-15 与 MDH 结合、以及 MDH 与 CP 相互作用的关键位点。

该研究首次阐明了 GLY-15 “双靶点协同作用” 的抗病毒机制: 通过结合 MDH 的 E225 位点, 既抑制了 MDH 的酶活性, 又阻断了其与病毒 CP 的相互作用, 从而双重抑制病毒感染 (图 1)。这一发现不仅深化了对植物病毒与宿主互作机制的理解, 也为抗病毒药剂的精准设计提供了新靶点与新思路。

图1 化合物GLY-15协同靶向MDH和TMV CP抑制病毒增殖的工作模型

沈阳农业大学于淼博士为论文第一作者, 安梦楠副教授和吴元华教授为通讯作者, 李兴海教授为该研究提供了重要实验材料。该研究得到了国家自然科学基金 (32572792, 32172454) 及中国烟草四川省公司科技项目 (SCYC202412) 的资助。