Adv Sci | 华南农业大学吴鸿教授团队破解广陈皮“陈久者良”千年密码

2026年2月9日，华南农业大学药用植物研究中心吴鸿教授团队在国际顶级期刊《Advanced Science》（中科院一区Top，影响因子14.1）发表题为“Bacteria and Fungi Synergistically Reprogram Flavonoid Metabolites in the Pericarp of Citrus Reticulata ‘Chachi’ During Storage”的研究论文，首次从微生物跨界协同视角揭示了广陈皮“陈久者良”的科学机制。该研究通过多组学分析、微生物功能验证及分子生物学实验，系统解析了“真菌（Aspergillus）- 细菌（Bacillus）”通过两步酶促反应重塑广陈皮黄酮类代谢网络的过程，为传统中药材陈化工艺的现代化改造提供了新思路。

这是该团队在新会陈皮道地性形成机制研究领域取得的又一重要成果。新会陈皮(广陈皮)是广东最富盛名的道地药材，新会种(zhǒng)、新会种(zhòng)和新会陈是其道地性保障的三把锁。新会种(zhǒng)即茶枝柑是新会陈皮药材的基原植物。该团队于2024年5月11日在《Nature Communications》（中科院一区Top期刊，影响因子15.7）发表论文(高被引论文)公布了茶枝柑高精度基因组信息，通过与其他柑橘植物比较，茶枝柑多甲氧基黄酮合成酶OMT基因家族显著扩张，并首次构建了7-甲氧基黄酮合成代谢通路。研究首次揭示出“新会种(zhǒng)”茶枝柑合成积累更丰富多甲氧基黄酮的遗传学特征。茶枝柑在新会有近千年种植历史，新会地区三江交会，咸淡水冲击形成的土壤环境赋予了“新会种(zhòng)”特殊的药用价值。该团队于2023年3月28日在《Microbiome》（中科院一区Top期刊，影响因子13.8）发表了关于土壤微生物与广陈皮道地性形成机制的文章(高被引论文)，该研究通过比较不同产地土壤环境因子与茶枝柑成分积累规律，揭示新会土壤中高盐分和耐盐菌是促进广陈皮活性成分单萜合成积累的关键因素，从科学角度解析了中药材种植“逆境出品质”的生物学本质。新会陈皮是传统中药中经典的六大陈药之一，药材经过陈化可以增强药效并减少毒副作用，但复杂的机制依然是个“黑箱”。此次在《Advanced Science》发表的研究成果，进一步破解了“新会陈”的千年奥秘，完整构建了从遗传基础、环境调控到陈化转化的广陈皮道地性形成全链条理论体系。

一、代谢组学揭秘：陈化过程中黄酮类成分的动态演化

针对广陈皮“陈久者良”的科学内涵，研究团队对储存年限从0到19年的广陈皮样本进行了大规模靶向代谢组学分析。结果显示，随着储存时间延长，广陈皮中的黄酮类代谢物呈现显著的动态变化特征：与新鲜果皮相比，陈化组中上调的黄酮类代谢物数量始终占据主导地位，其中多甲氧基黄酮（PMFs）作为广陈皮的核心药效成分，其总离子强度随储存时间整体呈上升趋势，陈化3-5年时达到峰值；其中，21种PMFs含量显著增加，仅4种出现下降。值得注意的是，不同PMFs达到最高丰度的时间节点存在差异，部分PMFs在储存19年时才达到峰值（图1），这一发现为广陈皮的最佳储存年限提供了科学依据。

图1. 不同陈化年份广陈皮黄酮含量的差异

二、微生物组解析：菌群结构与黄酮代谢的关联网络

为了进一步探究广陈皮陈化过程中微生物的动态变化，该团队通过16S rRNA和ITS扩增子测序技术，深入分析了广陈皮中细菌和真菌群落的组成及动态变化规律。结果表明，细菌群落多样性在储存3-19年期间呈现先增加后稳定的趋势，变形菌门为优势菌门，甲基杆菌属、假单胞菌属和鞘氨醇单胞菌属在储存3-5年时丰度达到最高，随后急剧下降；真菌群落多样性则从储存2年开始逐渐下降，子囊菌门为优势菌门，耐干霉菌属（Xeromyces）在储存6年时丰度急剧增加，并维持高丰度至储存19年（图2）。

图2. 不同年份广陈皮内生细菌和真菌的丰度变化

相关性分析显示，46个细菌属与黄酮类代谢物呈正相关，17个真菌属与黄酮类代谢物呈负相关；其中芽孢杆菌属（Bacillus）与橘皮素、川陈皮素等PMFs呈正相关，与3'-去甲基川陈皮素成负相关；而曲霉菌（Aspergillus）与橘皮素素呈正相关，与川陈皮素呈负相关（图3）。这些相关性结果揭示了微生物群落与广陈皮药效成分之间的复杂调控关系。

图3.细菌组成和真菌组成与PMFs之间的相关性网络

三、分子机制阐释：真菌-细菌跨界协同的两步酶促反应

为验证微生物对广陈皮黄酮类成分的转化作用，研究团队从广陈皮中分离得到132株细菌和111株真菌，并开展了固态发酵和液态发酵实验。结果表明，枯草芽孢杆菌N18-1等菌株可显著促进川陈皮素、橘皮素等PMFs的积累，而塔宾曲霉P21-1等真菌则降低PMFs含量。进一步的两步发酵实验和体外验证实验揭示了细菌和真菌协同调控PMFs转化的分子机制：塔宾曲霉P21-1通过去甲基化作用将川陈皮素转化为3'-去甲基川陈皮素，枯草芽孢杆菌N18-1则进一步将3'-去甲基川陈皮素转化为橘皮素（图4）。

图4.广陈皮内生菌分离及陈皮粉末发酵试验

研究团队进一步通过细菌的基因组和转录组测序分析，筛选到4个候选基因：塔宾曲霉P21-1中的At21-68和At21-21，枯草芽孢杆菌N18-1中的Bs18-51和Bs18-84。酵母表达体系的功能验证实验表明，塔宾曲霉P21-1中的At21-68和At21-21基因可以催化川陈皮素去甲基化生成3'-去甲基川陈皮素，枯草芽孢杆菌N18-1中的Bs18-51和Bs18-84基因可以催化3'-去甲基川陈皮素生成橘皮素（图5）。

图5.体外验证川陈皮素转化为橘皮素

四、产业应用展望：微生物技术驱动中药材现代化升级

该研究不仅揭示了广陈皮“陈久者良”的科学机制，更为中药材的现代化发展提供了新的思路和方法。通过利用微生物发酵技术，可以优化中药材的陈化工艺，缩短陈化时间，提高中药材的药效成分和品质；通过筛选特殊菌株作为多甲氧基黄酮合成底盘，可为开发基于微生物的中药材天然成分合成提供新的途径。此外，该研究成果还为中药新药的研发提供了新的靶点和方向，有望推动传统中药材产业向高质量、可持续方向发展。