“Novel Synthetic Method and Antifungal Activity Evaluation of CF3−Containing Luotonin A Derivatives”文章发表在《Journal of Agricultural and Food Chemistry》。本研究以天然生物碱Luotonin A为先导化合物，采用钌催化C-H官能化策略，通过[4+1]环化反应高效构建了53个结构新颖的含氟Luotonin A衍生物，并从中筛选出最优候选化合物18。该化合物对小麦全蚀病菌的抑菌活性显著优于商品化杀菌剂硅噻菌胺及先导天然产物Luotonin A。机制研究表明，化合物18可通过破坏菌丝形态、诱导活性氧积累及损伤细胞膜完整性等多重方式发挥抑菌作用。该工作不仅为基于天然产物骨架开发高效、环境友好的绿色杀菌剂提供了坚实的理论依据，同时也为相关研究领域贡献了具有潜力的新型分子实体。
研究背景
随着全球人口的持续增长，粮食需求不断攀升。然而，由植物病原真菌引发的作物病害严重制约了农业产量，对全球粮食安全和人类健康构成重大威胁。当前，化学杀菌剂仍是病害防控的主要手段，但其长期使用伴随抗药性产生和残留超标等问题，亟需开发兼具高效、低毒、环境友好、结构新颖且生物相容性良好的新型杀菌剂。天然生物碱luotonin A源自我国西北地区药用植物骆驼蒿，具有良好的医药和农药活性。此外，氟原子的引入可显著改善分子的脂溶性、电子分布和生物活性。基于此，本研究建立了钌催化的高效合成方法，构建系列含氟luotonin A衍生物，系统评价其抑菌活性，并深入探究其杀菌作用机制，以期为绿色杀菌剂的研发提供新思路和候选分子。
研究结果
本研究建立了一种钌催化串联环化合成新方法，经条件优化后成功制备了53个结构新颖的含三氟甲基luotonin A衍生物，并通过核磁共振、高分辨质谱及单晶衍射完成结构确证，结合中间体捕获、氢氘交换及动力学同位素效应等控制实验，完整阐明了催化循环路径。体外抑菌测试表明，多数衍生物对小麦全蚀病菌的抑制活性优于luotonin A，其中化合物18、45和52的抑菌效果均优于阳性对照硅噻菌胺，以化合物18活性最为突出，其EC₅₀值达13.6 μg/mL，显著优于硅噻菌胺（21.2 μg/mL）和luotonin A（256 μg/mL），活性分别提高1.6倍和18.8倍；构效关系分析显示，稠环共轭体系延伸、R³位芳环取代、三氟甲基片段及A环7位溴取代均可显著提升抑菌活性。扫描电镜与荧光染色实验表明，化合物18可导致菌丝体出现皱褶、缠绕和塌陷等形态异常，并显著诱导活性氧积累及破坏细胞膜通透性。分子对接结果显示，化合物18可通过氢键、卤键、范德华力、疏水作用及π-烷基堆积等多种作用力与Arg-84、Trp-218等关键残基稳定结合，其CDOCKER结合能远优于氟吡菌酰胺；DFT计算进一步表明，化合物18具有更小的HOMO-LUMO能隙和更强的电子转移能力，且其与硅噻菌胺的最负静电势区均位于酰胺桥氧原子，同时化合物18中酰胺与亚胺桥连氮原子及三氟乙酰基氧原子亦呈显著负静电势，从电子与分子结构双重层面合理解释了其高抑菌活性的内在机制。
研究结论
本研究开发了一种高效的钌催化合成路线，成功制备了53个含三氟甲基的luotonin A衍生物，并系统揭示了该类化合物对小麦全蚀病菌的优异抑菌潜力，从中筛选出高活性先导化合物18。通过构效关系分析、菌丝微观形态观察、琥珀酸脱氢酶结合模式研究及量子化学计算，深入阐释了该类化合物的抑菌作用规律与分子作用本质。该工作为基于luotonin A天然母核创制高效、环境友好型绿色杀菌剂提供了可靠的理论支撑，后续将进一步开展衍生物结构优化及深层杀菌机理的持续探究。
河南农业大学樊良鑫副教授和研究生朱鑫鑫为该论文的共同第一作者。河南农业大学周琳教授、杨国玉教授和陕西科技大学龚雪博士为论文共同通讯作者，潘振良教授、刘立杰副教授、吴璐璐副教授、研究生崔世达、本科生张诗雨、许碧瑶等参与本研究并做出重要贡献。本研究受国家自然科学基金、中国博士后科学基金、中原英才计划—中原教学名师及河南省自然科学基金等项目的联合资助。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.5c14129
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