近日，山西农业大学动物医学学院牛胜课题组联合中国科学院微生物研究所、浙江大学医学院附属第二医院、华中农业大学等单位，在国际学术顶级期刊《The EMBO Journal》 在线发表题为 “Structure and receptor recognition of type-II feline infectious peritonitis virus spike glycoprotein”的研究论文。该研究首次系统解析了II型猫传染性腹膜炎病毒（FIPV-II）代表性毒株79-1146（FIPV-1146）刺突蛋白（S）三聚体及其与猫氨基肽酶N（cAPN）受体复合物的多种构象状态，揭示了APN受体结合诱导S蛋白发生关键构象重排的分子机制，并阐明了FIPV-II宿主限制性的结构基础，为抗冠状病毒药物研发和猫传染性腹膜炎（FIP）防控提供了重要的理论依据。
猫传染性腹膜炎是由猫冠状病毒（FCoV）引起的猫科动物最致命的传染病之一，死亡率接近100%，目前尚无有效疫苗。2023年，新型FCoV重组毒株（FCoV-23）在塞浦路斯岛引发大规模FIP疫情，并扩散至英国，凸显了深入认知病毒入侵机制的紧迫性。尽管氨基肽酶N（APN）已被确认为FIPV-II的关键入侵受体，而FCoV-23的S基因恰好属于II型，但FIPV-II的S蛋白与APN相互作用的精细结构动态一直未被解析，严重制约了抗病毒策略的研发。
针对这一科学问题，研究团队首先解析了FIPV-1146 S蛋白三聚体静息状态的高分辨率结构（2.78 Å），发现其所有受体结合域（RBD）均采用“平躺”构象，这种紧凑排布在空间上完全阻断了RBD与APN的接触，提示病毒入侵必须依赖构象重排。更为关键的是，研究团队通过解析FIPV-1146 S蛋白与cAPN复合物的多种冷冻电镜结构，直接捕获了APN诱导的构象变化过程：APN的结合促使RBD从“平躺”转变为“站立”构象，从而暴露受体结合界面。结果显示单个cAPN二聚体可同时结合两个S蛋白三聚体，而S1亚基解离后的三聚体则呈现所有RBD“站立”的开放状态，进一步证实了APN诱导的结构可塑性是病毒有效入侵的核心步骤（图1）。
图1 APN受体结合触发FIPV-II刺突蛋白构象重排的动态机制
此外，团队还成功解析了FIPV-1146 RBD与cAPN单独复合物的高分辨率结构（2.85 Å），精准描绘了二者结合界面（图2）。结构分析和突变验证表明，cAPN上的R378、D751、R779以及N748位点的糖基化在维持高亲和力结合中发挥关键作用，尤其是N748糖基化的缺失（T750R突变）会彻底破坏结合能力。
图2 FIPV-1146和FCoV-23具有类似的受体结合模式
研究团队进一步对来自17个物种（涵盖大部分宠物、饲养动物和少部分野生动物）APN介导FIPV-1146的S蛋白结合能力与病毒感染效率进行系统评估。结果表明，FIPV-1146的宿主受体结合谱较窄，仅能有效识别猫、犬和赤狐的APN。与之相比，猪传染性胃肠炎病毒（TGEV）则具有更宽的受体结合谱，并能够利用猪、牛、马、骆驼和大熊猫等多种动物的APN感染细胞（图3）。通过结构比较和突变筛选，团队鉴定出FIPV-1146 RBD中的N595和Q596两个关键氨基酸是限制其宿主范围的核心分子开关。引入N595K和Q596R这两个突变后，FIPV-1146 RBD获得了对猪、牛、马和大熊猫APN的结合能力。
图3 TGEV可以利用比FIPV-1146更广泛的动物APN感染细胞
这些发现不仅从原子水平阐明了FIPV-II利用APN受体入侵细胞的结构动态机制，更首次揭示了APN结合诱导S蛋白构象重排是病毒启动入侵的关键触发事件，为理解冠状病毒受体识别过程的构象调控提供了新范式。同时，该研究明确了RBD-APN界面关键残基和糖基化修饰在宿主特异性中的决定性作用，为评估FIPV跨物种传播风险和开发广谱抗病毒药物提供了直接证据。
这是研究团队继2025和2023年分别在PLoS Pathogens（DOI: 10.1371/journal.ppat.1012836）和Science Bulletin（DOI: 10.1016/j.scib.2023.09.011）上揭示猪冠状病毒和狐狸源冠状病毒的入侵和跨种传播机制后，在猫冠状病毒的入侵和受体识别机制研究中的又一项重要成果。
山西农业大学动物医学学院牛胜副教授为本论文的第一作者兼通讯作者、博士生田宇阳、中国科学院微生物研究所博士后Linh Nguyen、山西省中医院白崇智副研究员为论文共同第一作者；浙江大学医学院附属第二医院孙俊清博士和山西农业大学动物医学学院田文霞教授为论文的共同通讯作者。研究得到了中国科学院微生物研究所高福院士、王奇慧研究员、华中农业大学李文涛教授等的大力支持。该研究获得国家自然科学基金面上项目、山西省三晋英才支持计划、山西农业大学高层次人才专项等项目的资助。
论文链接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-026-00849-2
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