IF48.5!突破!东北农业大学首次以共同通讯单位发表《Nature》正刊:揭示胆汁酸转运新机制
由中国科学院物理研究所研究员姜道华带领的团队联合东北农业大学在《自然》发文，解析出人胆汁酸转运蛋白OSTα-OSTβ的2.6埃冷冻电镜结构，首次揭示其独特的二聚组装模式与无构象翻转的跨膜运输机制。
文章标题：人类胆汁酸转运蛋白OSTα – OSTβ的结构与作用机制
发表期刊：Nature
发表时间：2026年1月28日
胆汁酸是调控脂质代谢与炎症的核心两性分子，其循环依赖多种转运蛋白协同。OSTα-OSTβ作为负责基底外侧外排的关键异源二聚体，其组装方式与运输机制长期不明，致病突变亦缺乏结构解释。
这篇研究旨在解析人源OSTα-OSTβ的高分辨率三维结构，阐明亚基化学计量比与组装逻辑，鉴定胆汁酸及甾醇底物的结合口袋，并揭示该复合物不依赖钠离子梯度的独特跨膜转运分子机理。
利用单颗粒冷冻电镜技术，分别解析了复合物结合胆固醇及内源性底物DHEAS的2.6-2.7Å结构；结合生化定点突变、放射性底物摄取实验及微秒级分子动力学模拟，验证关键残基功能并重构运输路径。
团队利用冷冻电镜解析了人源OSTα-OSTβ复合物的高分辨率结构。数据显示该复合物采取独特的“头对头”反平行二聚体组装方式，两个亚基通过跨膜螺旋紧密缠绕。
这种特殊的拓扑结构打破了传统转运蛋白的单体运作认知，确立了功能性异源二聚体的化学计量比【图1】。
通过对接内源性类固醇底物DHEAS的结构，揭示了OSTα亚基构成了主要的底物结合口袋。关键氨基酸残基通过与底物的极性基团形成氢键网络，精确锁定胆汁酸侧链。
带正电荷的R48残基被证实是决定底物亲和力与选择性的核心开关【图2】。
分子动力学模拟显示，该复合物采用一种“滑梯式”被动扩散机制。底物结合后并未引发经典的“交替访问”大尺度构象翻转，而是诱导局部螺旋重排，打开跨膜通道闸门，允许底物顺浓度梯度直接滑过脂双层【图3】。
图3 | OSTα / β 中的胆固醇与棕榈酰化位点
生化实验验证了结构预测的准确性。突变结合口袋中的关键氨基酸(如F201)会显著降低放射性标记底物的摄取效率。
此外，针对临床相关突变位点的分析表明，特定残基的缺失会破坏亚基组装，从而导致功能丧失【图4】。
研究将结构发现延伸至临床，解释了导致婴幼儿胆汁淤积症的致病突变机理。
突变体结构模拟显示，患者体内的错义突变会干扰亚基间的盐桥形成，阻碍复合物正确折叠或定位至细胞膜，为精准药物设计提供了明确的靶点【图5】。
图5 | BA转运过程及转运模型的MetaD模拟结果
该研究首次解析人源OSTα-OSTβ复合物2.6埃冷冻电镜结构，确立其独特的二聚组装模式，揭示不依赖构象翻转的底物顺梯度扩散机制，为胆汁酸紊乱相关疾病治疗与药物研发提供了全新结构基础。
