IF48.5!恭喜华中农业大学团队荣登《Nature》!揭示HPCS驱动肿瘤的全新机制!

• 证实了Slc4a11是可塑性细胞状态的特异性标记物，并构建了活体示踪模型。

• 揭示高可塑性细胞是肺癌细胞状态转换的功能枢纽，驱动肿瘤生长。

• 发现耐药性癌细胞主要起源于高可塑性细胞，清除它能逆转耐药并抑制肿瘤。

单细胞测序发现Slc4a11标记一类转录独特的肺癌细胞【图1a,b】。团队构建Slc4a11MCD/+报告系统，使该群体共表达mScarlet、CreERT2和DTR【图1c】。流式细胞术与免疫荧光分别证实mScarlet与整合素α2在GFP+肿瘤细胞中的共表达及共定位【图1e】【图1f,g】。Slc4a11+细胞比例随肿瘤病理分级升高而增加，提示其与恶性进展相关【图1h】（图1）。

图1：Slc4a11^MCD/+报告系统在体内标记高可塑性细胞状态（HPCS）

复现思路：可借鉴其双荧光报告系统设计，将谱系示踪与功能干预元件整合，实现动态观察与操控的结合。

谱系示踪比较了Slc4a11+高可塑性细胞与Hopx+ AT1样细胞的命运【图2a】。示踪3天后代保留原态，14天后广泛分化为AT1、AT2及增殖细胞等多种状态【图2c,d】。晚期肿瘤中同样观察到该转换能力【图2e,f】。表型体积分析显示，高可塑性细胞来源的后代状态多样性显著高于AT1样细胞来源【图2g,h,k】。纯化的Slc4a11+细胞移植后能重建异质性肿瘤，证实其功能性可塑性【图2l,m】（图2）。

图2：HPCS 是体内细胞状态转换的枢纽

复现思路：表型体积这一量化指标值得借鉴，它比单纯看细胞类型比例更能反映谱系发育的潜在空间。

清除Slc4a11+细胞抑制肿瘤生长。高可塑性细胞对肿瘤质量贡献最大，确立其核心驱动地位【图3b,c】；其本身不增殖，通过产生增殖子代驱动生长【图3d,e】；清除后肿瘤面积、Ki-67+细胞减少，状态组成重塑【图3f-k】；皮下模型中同样有效【图3l,m】（图3）。

图3：HPCS驱动肿瘤生长

复现思路：注意“非增殖的驱动者”这个悖论，提示我们在清除策略上要精准靶向其功能，而非仅仅依赖增殖标记。

耐药细胞起源于高可塑性细胞。治疗21天后，高可塑性细胞来源的克隆表型体积增大且出现耐药新状态【图4c,d】；清除该细胞可增强化疗和靶向治疗效果【图4e-g】。Plaur在其中高表达，靶向uPAR的CAR-T疗法成功抑制肿瘤【图4h-k】（图4）。

图4：耐药细胞状态来源于HPCS

复现思路：将谱系示踪与不同治疗压力相结合，是评估细胞状态对耐药贡献的金标准。Plaur是很好的潜在干预靶点。

高可塑性细胞状态广泛存在于多种癌种（结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌等）及肺、肠、皮肤等再生上皮中【图5a,c】；人肺癌样本证实uPAR与整合素α2共定位【图5b】；提示癌细胞劫持了正常再生程序【图5e】（图5）。

图5：由Slc4a11和Plaur标记的类HPCS状态广泛存在于多种癌组织及再生上皮中

复现思路：利用公共数据库进行跨癌种验证是提升发现价值的关键步骤，你也要养成这个习惯。