IF48.5!华中农业大学颜彦教授团队仅五图斩获《Nature 》!首次在体功能验证!

1.HPCS示踪与清除系统的建立

（图1）展示了通过构建Slc4a11^MCD报告基因小鼠模型，成功实现了对肺癌中高可塑性细胞状态（HPCS）的体内标记、可视化观察和组成分析。

图 1.Slc4a11MCD/+报告基因系统标记体内 HPCS

2.该HPCS是细胞状态转换枢纽

通过谱系示踪和单细胞测序技术证明，HPCS衍生细胞在腺瘤和腺癌阶段均能双向分化产生包括早期肺泡样和进展期内胚层样在内的全部八种细胞状态，显著增加肿瘤表型体积；而AT1样细胞则不具备这种可塑性。移植实验证实非HPCS细胞可在体内重新获得HPCS，证明其动态互变性（图2）。

图 2.HPCS 是体内细胞状态转换的枢纽

3.HPCS驱动肿瘤生长和进展

通过纵向分泌型荧光素酶示踪发现，HPCS衍生细胞在体内的生长潜能显著高于随机标记的肿瘤细胞和AT1样细胞。尽管HPCS本身处于高度静止状态，但其退出HPCS后的衍生细胞迅速进入细胞周期驱动肿瘤生长。在早期肿瘤中清除HPCS可阻断良性向恶性转化，在晚期肿瘤中清除HPCS则导致肿瘤显著消退（图3）。

 图 3.HPCS 驱动肿瘤生长

4.耐药细胞状态起源于HPCS

在顺铂化疗和KRAS(G12D)抑制剂治疗压力下，非HPCS衍生细胞大量减少，而HPCS衍生细胞持续存在并形成微小残留病灶。治疗压力重塑HPCS分化命运：顺铂促使其向AT2样和肺/胃混合样状态分化，KRAS抑制剂促使其向AT1样状态分化。将HPCS清除与化疗或靶向治疗联合使用可实现肿瘤近乎完全根除。基于Plaur（uPAR）的CAR-T细胞疗法可有效靶向清除HPCS（图4）。

图 4.耐药细胞状态源自 HPCS

5.HPCS样状态在多种癌种和再生上皮中普遍存在

HPCS基因特征在结直肠癌、头颈癌、胰腺癌等多种人类癌症的单细胞数据集中均有显著富集，并与跨癌种保守的“应激”原型状态高度相关。在肺、胰腺、肠道和皮肤的损伤后再生模型中，HPCS特征基因和程序同样富集，表明HPCS是肿瘤对正常组织损伤修复程序的劫持（图5）。

图 5.由Slc4a11和Plaur标记的 HPCS 样状态广泛存在于多种癌组织和再生上皮组织中