期刊：Microbial Biotechnology（IF=6.7）
原文链接: 10.1111/1751-7915.70227
背景：
LPPerfectus001（LPP；保藏编号 GDMCC 62334）分离自传统泡菜，经 16S rRNA 测序及生化鉴定为植物乳杆菌。全基因组测序与功能预测表明，该菌株富含碳水化合物代谢、脂质代谢以及短链脂肪酸合成相关基因。高糖高脂斑马鱼预实验证实 LPP 具备改善糖脂代谢的潜力。随后本研究构建高脂‑高果糖诱导的肥胖大鼠模型，开展为期 7 周的 LPP 干预实验。在不改变机体能量摄入的前提下，高剂量 LPP（LPPH）可显著降低大鼠体重与脂肪质量 (p<0.05)，改善胰岛素敏感性（降低 HOMA-IR指数与空腹血糖，(p<0.01），恢复血脂水平，提升糖稳态。LPP 干预可重塑紊乱的肠道菌群：富集嗜黏蛋白阿克曼菌、乳杆菌等有益菌，抑制肺炎克雷伯菌、瘤胃球菌等致病菌，同时提升与代谢改善相关的短链脂肪酸（丁酸、乙酸）含量。转录组结果显示，高剂量 LPP 通过 PPAR 信号通路重塑脂肪组织（下调Pparg，上调Cpt1a），并激活肝脏 PI3K‑Akt 信号通路，提高胰岛素敏感性。综上，高剂量 LPP 可协同调控肠道‑脂肪‑肝脏轴改善代谢紊乱，该作用不依赖抑制食欲，是治疗肥胖相关代谢疾病极具潜力的益生菌菌株。
通讯作者：张和平
主要单位：内蒙古农业大学
引 言
肥胖已经成为全球重大公共卫生难题，世界卫生组织将其定义为异常或过量的脂肪堆积（Dragano et al. 2020）。现代饮食中大量摄入高饱和脂肪、精制糖与加工食品是造成肥胖的主要诱因。肥胖不仅会显著提升 2 型糖尿病、心血管疾病以及多种癌症的发病风险，还给医疗卫生体系带来沉重负担。当前主流的饮食、运动干预手段，往往受限于受试者依从性不足，治疗效果有限；而现有的药物疗法（如芬特明、奥利司他、利拉鲁肽）存在疗效不稳定，还会引发胃肠道不适、心血管风险等不良反应。因此，寻找安全有效的替代干预手段迫在眉睫。尽管药物与生活方式干预等传统手段长期疗效往往有限，但越来越多研究表明，调控肠道菌群是极具前景的治疗靶点，可为肥胖防控提供更安全、可持续的新策略。
结 果
(1) LPP 对高脂高果糖饮食大鼠体重、能量摄入与体成分的影响
本图展示动物实验方案以及菌株干预后大鼠生长和身体组成结果，实验分为正常对照组、高脂高果糖模型组以及 LPP 低、中、高剂量组；结果显示中、高剂量 LPP 可显著降低大鼠终末体重与净增重，各组能量摄入没有差异，说明减重效果不依赖抑制食欲；体成分检测表明 LPP 能够减少脂肪量与体液堆积，对瘦体重无影响，证明 LPP 呈剂量依赖性改善高脂高果糖诱导的肥胖。
(2) LPP 改善大鼠葡萄糖耐受、胰岛素敏感性及血清脂质水平
本图通过 OGTT、ITT、血清生化指标评价 LPP 对糖脂代谢的调控效果，中高剂量 LPP 改善葡萄糖耐量，全部剂量均可回调空腹血糖；低剂量在 ITT 实验改善胰岛素敏感性效果突出，高剂量显著降低 HOMA‑IR 胰岛素抵抗指数；同时 LPP 剂量依赖性下调甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，高剂量还能够降低血清内毒素 LPS，提示 LPP 可以缓解代谢内毒素血症，不同剂量在部分指标上效果存在差异。
(3) LPP 调控大鼠肠道菌群组成与短链脂肪酸生成
本图利用宏基因组测序分析粪便微生物，α 多样性在各组间无显著变化，但 PCoA 显示菌群整体群落结构发生明显偏移；LEfSe 分析发现高剂量 LPP 富集嗜黏蛋白阿克曼菌等有益菌，抑制肺炎克雷伯菌等条件致病菌；同时 LPP 上调丙酮酸‑丁酸发酵通路基因丰度，提升粪便乙酸、丁酸等短链脂肪酸含量，说明 LPP 不改变菌群丰富度，但重塑菌群结构并促进功能性代谢物合成。
(4) LPP 缓解白色脂肪肥大与机体系统性脂质紊乱
本图结合脂肪组织大体形态、H&E 病理切片与 GC‑MS 脂质组检测，高脂高果糖饮食造成腹股沟、附睾白色脂肪肥大、脂肪细胞膨大，血清与脂肪组织中总游离脂肪酸、棕榈酸、硬脂酸等饱和脂肪酸大量积累；高剂量 LPP 干预后脂肪体积缩小，脂肪细胞体积变小，组织和循环中游离脂肪酸与饱和脂肪酸水平显著下降，证实 LPP 能够减轻脂肪组织肥大，缓解全身脂质过载。
(5) 腹股沟白色脂肪转录组揭示 LPP 调控 PPAR 脂代谢信号通路
本图对腹股沟皮下白色脂肪 iWAT 开展转录组测序，热图可见对照组、模型组、高剂量 LPP 组基因表达谱明显区分；KEGG 富集得到 PPAR 信号通路为核心调控通路，Pparg 处于蛋白互作网络核心；关键基因验证结果显示 LPP 下调成脂分化基因Pparg、Scd、Lpl，上调脂肪酸氧化基因Ppard、Cpt1a、Cpt2，说明 LPP 通过 PPAR 通路抑制脂肪合成、激活脂肪酸 β‑氧化，实现脂肪组织重编程。
(6) LPP 减轻肝脏脂肪变性并恢复肝脏关键代谢通路
本图展示肝脏大体外观、HE 染色切片与肝脏转录组数据，高脂高果糖诱导大鼠肝脏脂肪变性，肝细胞出现大量脂滴空泡，高剂量 LPP 干预后肝脏脂滴堆积明显缓解；转录组 KEGG 富集 PI3K‑Akt 胰岛素信号通路，GSEA 分析表明 LPP 可恢复被高脂饮食抑制的 PI3K‑Akt 通路活性，同时调控 AMPK、FoxO、自噬、细胞外基质相关通路，提示 LPP 通过激活肝脏 PI3K‑Akt 通路改善肝脏胰岛素抵抗，减轻肝脂肪变性。
(7) 多组学关联解析肠道菌群‑短链脂肪酸‑宿主代谢关联网络
本图采用 Spearman 相关性分析搭建多组学关联网络，短链脂肪酸乙酸、丁酸与肥胖表型、血脂、LPS 呈显著负相关；饱和游离脂肪酸与成脂基因Pparg正相关，和脂肪酸氧化基因负相关；散点图进一步证实嗜黏蛋白阿克曼菌丰度和瘦体重正相关，植物乳杆菌丰度与 LPS、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇负相关，从统计学层面验证肠道菌群‑代谢物‑宿主糖脂代谢调控轴的存在。
(8) LPP 缓解饮食诱导肥胖与胰岛素抵抗的机制模式图
本图是全文整合的机制示意图，概括 LPP 完整作用链条：在肠道层面，LPP 重塑肠道菌群，富集嗜黏蛋白阿克曼菌，抑制肠杆菌科致病菌，提升乙酸、丁酸短链脂肪酸；作用于白色脂肪组织，激活 PPAR 通路，抑制脂肪细胞分化、增强脂肪酸氧化；作用于肝脏，激活 PI3K‑Akt 通路提升胰岛素敏感性；最终降低体重、脂肪量以及各项糖脂紊乱指标，并且该整套作用机制不依赖抑制食欲，完整解释 LPP 通过肠道‑脂肪‑肝脏轴改善代谢疾病的分子假说。
结论
LPP 菌株能够缓解高脂高果糖饮食诱发的肥胖及代谢紊乱，其机制为：重塑肠道菌群，富集嗜黏蛋白阿克曼菌等黏蛋白降解菌；提升丁酸等微生物代谢物水平；激活脂肪组织Pparg/Cpt1a介导的脂质氧化；恢复肝脏 PI3K‑AKT 信号通路活性，进而提升胰岛素敏感性。上述结果表明，LPP 无需限制能量摄入即可重新调控机体能量分配、抑制脂肪堆积。本研究凸显了益生菌作为肠道‑肝脏轴整体调控因子的价值，为代谢性疾病防控提供了新策略。
张和平（通讯作者）
张和平，男，汉族，1965年2月出生，内蒙古农业大学教授、博士研究生导师。获得国家自然科学基金杰青项目资助，入选国家奶牛产业技术体系岗位科学家、教育部“长江学者”特聘教授和国家“万人计划”科技创新领军人才。现任内蒙古农业大学乳品生物技术与工程教育部重点实验室主任、中国农工民主党内蒙古自治区委员会副主任委员、中国畜产品加工研究会副会长、中国人民政治协商会议第十四届全国委员会委员。
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文案：张强
编辑：张强
审核：韩志东
河南科技大学
益生菌科学与技术团队
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