AROH丨中国农业科学院北京畜牧兽医研究所侯水生院士团队揭示核黄素调控蛋白质氧化折叠新机制

2026-08-24 10:40:05

Disulfide Bond–Modified Proteomics Reveals the Effects of Riboflavin on Protein Folding Dynamics

该研究由北京市农林科学院和中国农业科学院北京畜牧兽医研究所共同完成。北京市农林科学院畜牧所助理研究员张博为本文第一作者，中国农业科学院北京畜牧兽医研究所侯水生院士和唐静副研究员为共同通讯作者。

核黄素（维生素B₂）是维持细胞稳态的关键微量营养素，在内质网新生蛋白折叠中发挥重要作用。然而，核黄素具体影响了哪些蛋白的折叠过程，仍有待进一步阐明。本研究首次利用二硫键修饰蛋白质组学（disulfide bond-modified proteomics）技术，在高度依赖核黄素的HepG2细胞模型中，系统鉴定了核黄素依赖的蛋白折叠底物。研究揭示了核黄素缺乏诱发内质网未折叠/错误折叠蛋白积累，进而激活CHOP通路触发细胞凋亡的分子机制。该发现为调控内质网应激提供了全新的视角和潜在靶点。

导读

蛋白质的氧化折叠是发生在内质网中的关键生理过程，依赖于黄素蛋白ERO1和谷胱甘肽还原酶等酶类的催化以形成正确的二硫键。核黄素作为FMN和FAD的前体，理论上其缺乏会阻碍二硫键的形成，导致未折叠或错误折叠蛋白的产生并引发内质网应激。既往研究已证实核黄素缺乏会诱导内质网应激，但受此折叠过程影响的具体靶蛋白群体仍不清楚。

为此，本研究以HepG2细胞为模型，通过先进的二硫键修饰蛋白质组学方法，全面筛查了核黄素缺乏状态下二硫键修饰状态发生改变的蛋白质。研究成功鉴定出34个具有核黄素依赖性二硫键修饰的蛋白。通路富集分析表明，这些蛋白主要参与内质网蛋白加工、抗原加工与呈递、糖酵解/糖异生、溶酶体功能及氨基酸生物合成等关键代谢途径。

进一步的结构预测与功能验证显示，以PDIA6蛋白为例，核黄素缺乏导致其关键半胱氨酸残基（Cys291与Cys297）间无法形成正常的二硫键，进而破坏了维持蛋白结构的氢键网络。这种未折叠或错误折叠蛋白在内质网的大量积累，显著增强了CHOP启动子的转录活性，导致CHOP基因和蛋白表达水平的显著上调，最终触发了细胞的凋亡通路。

结论

本研究基于二硫键修饰蛋白质组学技术，首次系统鉴定了受核黄素调控的蛋白折叠底物网络。研究揭示了核黄素通过保障关键二硫键的形成来维持内质网蛋白稳态，其缺乏将导致特定代谢通路蛋白错误折叠，进而通过激活CHOP信号轴引发细胞凋亡。该研究不仅丰富了微量营养素调控细胞内质网稳态的理论基础，也为未来靶向调控内质网应激提供了潜在的途径和策略。

Disulfide Bond–Modified Proteomics Reveals the Effects of Riboflavin on Protein Folding Dynamics

AROH

核黄素与蛋白质氧化折叠密切相关

TEAM

团队介绍

团队资深首席及通讯作者：侯水生，中国工程院院士，研究员，博士生导师。现任国家水禽产业技术体系首席科学家、农业农村部动物遗传育种与繁殖（家禽）重点实验室主任。长期从事水禽育种与养殖技术研究，创建了肉鸭高效育种技术体系，推动我国肉鸭育种技术达到国际领先水平。先后培育出适合加工北京烤鸭的“Z型北京鸭”、适合整鸭食品加工的“中畜草原白羽肉鸭”和适合分割类食品加工的“中新白羽肉鸭”3个新品种，全国市场占有率超过三分之一，其中烤鸭专用北京鸭新品种在北京市场占有率达到50%左右，显著提升了我国自主肉鸭品种的市场竞争力。研究制定了《肉鸭饲养标准》，有力推动了我国肉鸭产业标准化发展。以第一作者或通讯作者在“Nature Communications”等刊物发表论文200余篇，以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、北京市科技进步一等奖2项。

团队首席：周正奎，研究员，博士生导师。现任中国农业科学院水禽育种与营养科技创新团队首席科学家、畜禽生物育种全国重点实验室副主任、国家水禽产业技术体系副首席、全国水禽遗传改良计划专家组成员、国家畜禽遗传资源委员会家禽Ⅱ专业委员会委员。入选国家杰出青年科学基金、国家万人计划青年拔尖人才和中国农业科学院领军人才。主要从事鸭基因组学与分子育种研究，牵头组织实施“千鸭X组计划”，鉴定出具有重大育种价值的生长效率性状和胸肌性状主效基因，相关成果发表于Nature Communications、Advanced Science等期刊。荣获2021年度北京市科技进步奖一等奖和2023年度国家科技进步二等奖。

通讯作者：唐静，副研究员，硕士生导师。现任水禽育种与营养创新团队骨干。主要从事水禽营养与饲料科学相关研究，主持国家自然科学基金项目2项，制定《肉鸭营养需要量》（GB/T 45103-2024）等国家标准2项，以第一作者或通讯作者发表SCI论文20余篇。荣获2025年度中国农业科学院杰出科技创新奖和2023年度国家科技进步二等奖。