IF48.5！东北农业大学校史首篇《Nature》！

📍东北农业大学联合中国科学院物理研究所、北京大学等单位在《Nature》发表研究。

首次解析人胆汁酸转运蛋白OSTα-OSTβ的高分辨率结构。揭示其独特双向转运机制。

这是东北农业大学首次作为通讯作者单位在《Nature》发表论文，打破校史。

🌍研究背景与科学问题： 胆汁酸是调节脂质代谢与炎症的关键分子。

OSTα-OSTβ是维持胆汁酸稳态的核心转运蛋白，其突变可致胆汁淤积等肝病。

但该复合物的组装方式、底物识别与转运机制，困扰学界数十年。

🌟本研究要回答： OSTα和OSTβ如何组装成功能性复合物？胆汁酸如何被识别并跨膜转运？

⏩主要发现：
🔹全新二聚体加异二聚体组装：两个OSTα组成同源二聚体核心，两个OSTβ结合在外围。OSTα采用G蛋白受体样折叠，OSTβ是单次跨膜蛋白。

🔹蛋白和脂质一起识别底物：OSTα的胞内环ICL2有7个脂肪修饰位点。

这些位点与跨膜螺旋5和6以及胆固醇共同构成胆汁酸结合口袋，脂质直接参与底物结合。

🔹正电空腔推动翻转转运：OSTα内部有一个正电空腔，关键残基K191吸引底物的负电头基，

推动胆汁酸在膜两侧完成从头朝下到头朝上的构象翻转，从而实现双向转运，不需要传统的交替通路机制。

🎯研究方法亮点：
🔸高分辨冷冻电镜：解析OSTα-OSTβ与胆固醇（2.64 Å）及内源底物DHEAS（2.73 Å）的原子级结构。

🔸多技术联用：结合生化功能测定、定点突变、FRET光谱、GFP热稳定性及分子动力学模拟，包括常规模拟和计算机动态模拟，全面验证转运机制。

🔸致病突变验证：构建OSTβ-F27fs和OSTα-Q186*等致病突变，证明亚基组装对功能不可缺少。

👥结论：
◾ 首次揭示人OSTα-OSTβ的非经典二聚体加异二聚体三维结构，以及脂质辅助构象翻转的双向转运机制，这与所有已知胆汁酸转运蛋白都不同。

◾ 发现脂肪修饰和正电空腔残基K191是转运活性的关键决定因素，为胆汁酸稳态调控提供全新分子基础。

◾ 为靶向OSTα-OSTβ治疗胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝炎及药物性肝损伤提供了结构药理学依据。