IF48.5!祝贺华中农业大学团队登顶《Nature》!HPCS 驱动肿瘤进展,打开耐药治疗新通道!

⭐肺癌中，细胞状态的高度可塑性如何驱动肿瘤进展并导致治疗耐药，仍是未解难题。传统治疗常因肿瘤异质性而失效，提示可能存在一类关键细胞亚群，负责状态转换与耐药传播。

文献题目：高可塑性细胞状态在肺癌中的关键作用发表期刊：Nature

肺癌作为高异质性肿瘤，其细胞状态的可塑性在疾病进展与治疗抵抗中备受关注。本研究聚焦于一类高可塑性细胞状态，旨在解析其在肺癌发生发展中的核心地位，为靶向治疗提供理论基础。

本研究采用基因工程小鼠模型模拟人肺癌发生过程。团队构建了Slc4a11报告基因系统，实现对高可塑性细胞状态的体内标记、谱系示踪及特异性清除。结合化疗与靶向治疗干预，系统评估了HPCS在肿瘤生长及耐药中的功能。

研究团队构建了Slc4a11报告小鼠模型，实现了对高可塑性细胞状态的体内标记。单细胞转录组数据揭示了八种肺腺癌细胞状态。HPCS在不同级别的肿瘤中分布存在差异，高级别病变中阳性比例更高。该报告系统为后续谱系示踪和功能研究奠定了技术基础（图1）。

图1：Slc4a11MCD/+报告基因系统标记体内 HPCS

HPCS来源的子代细胞在示踪后14天内广泛分化为多种细胞状态，而AT1样细胞则保持相对单一的分化路径。HPCS来源细胞群体的多样性显著高于对照组。原位移植实验进一步证实，HPCS阳性细胞在二次移植后仍能重建出异质性肿瘤（图2）。

图2：HPCS 是体内细胞状态转换的枢纽

在HPCS特异性标记的小鼠中，清除Slc4a11阳性细胞显著减少了GFP阳性肿瘤面积。HPCS清除后增殖细胞比例下降。皮下移植模型中，HPCS清除同样抑制了肿瘤体积的扩大。以上结果验证了HPCS在维持肿瘤生长中的关键作用（图3）。

图3：HPCS 驱动肿瘤生长

在化疗和KRAS靶向治疗干预下，HPCS来源细胞在群体中的占比显著上升。单细胞转录组分析显示，经治疗后残留的肿瘤细胞多源自HPCS谱系，且其表型体积增大。清除HPCS后，联合治疗组的移植瘤体积明显小于对照组（图4）。

图4：耐药细胞状态源自 HPCS

SLC4A11与PLAUR阳性细胞富集了高可塑性相关基因程序。免疫组化染色验证了uPAR与整合素α2在人类肺癌组织中的共定位。这表明HPCS程序可能是多种上皮损伤与癌变过程中的保守机制（图5）。

图5：由Slc4a11和Plaur标记的 HPCS 样状态广泛存在于多种癌组织及再生上皮组织中