华中农业大学,最新Nature Nanotechnology:抗肿瘤纳米疫苗
抗原呈递是宿主对癌症疫苗产生免疫应答的核心环节，但抗原呈递细胞往往无法有效促进特异性T细胞增殖，严重限制了肿瘤疫苗的治疗效果。树突状细胞作为关键的抗原呈递细胞，其功能强弱直接决定疫苗效能，而传统基于树突状细胞的疫苗存在制备繁琐、成本高昂、疗效不稳定等临床局限，纳米疫苗虽能优化抗原递送，却缺少同时整合抗原转运、细胞膜调控与免疫突触增强的一体化设计。细胞膜胆固醇参与调控脂质微区结构、受体聚集与细胞信号传导，影响免疫突触稳定性与抗原受体信号，肿瘤微环境中胆固醇代谢紊乱与免疫抑制密切相关。华中农业大学金红林教授、孙耀教授、中国科学院长春应化所丁建勋研究员、纽约州立大学Jonathan F. Lovell教授等人构建了可降解聚乳酸基NPCM‑OT纳米疫苗，将肿瘤新抗原递送与树突状细胞膜胆固醇调控一体化整合，通过清除细胞膜胆固醇，强化树突状细胞与CD8⁺T细胞间免疫突触形成，同时抑制胞葬作用通路，显著提升抗原呈递效率与T细胞活化。相关内容以“Enhancing antitumour nanovaccine efficacy via integrated cholesterol modulation in situ”为题发表在《Nature Nanotechnology》上。图1NPCM‑OT纳米疫苗的制备、理化表征、靶向性能与胆固醇清除效果上图呈现疫苗的组装流程，再通过电位、粒径、电镜等表征确认其结构均一稳定，同时量化了MeβCD、CpG与抗原肽的载药与包封效率，验证了纳米疫苗被树突状细胞高效摄取、胞内转运及溶酶体逃逸能力，最终证实其可快速、显著降低树突状细胞膜胆固醇水平。图2树突状细胞膜胆固醇清除通过抑制胞葬作用增强免疫突触形成的机制作者通过原子力显微镜证实胆固醇清除使细胞膜刚度提升，明确MeβCD对细胞膜胆固醇的选择性靶向清除作用，证明该处理可显著促进树突状细胞成熟、CD8⁺T细胞活化与增殖，并大幅提升免疫突触形成数量与稳定性，结合转录组与蛋白验证，揭示其通过下调Myc/Klf2通路抑制胞葬受体表达，最终强化抗原呈递的分子机制。图3NPCM‑OT纳米疫苗的淋巴结靶向能力及体内免疫突触诱导效果通过体外跨膜实验与活体成像证实疫苗可高效穿透淋巴结被膜巨噬细胞屏障并大量富集于引流淋巴结，优先被CD11c⁺树突状细胞摄取，同时显著降低淋巴结内树突状细胞膜胆固醇水平、促进树突状细胞成熟，并在体内有效诱导树突状细胞与CD8⁺T细胞形成免疫突触。图4NPCM‑OT纳米疫苗的体内肿瘤预防效果与作用机制在黑色素瘤预防模型中证实该疫苗可显著抑制肿瘤生长、延长小鼠生存期，触发强烈的IFN‑γ特异性T细胞应答，依赖CD4⁺与CD8⁺T细胞发挥保护作用，同时重塑肿瘤免疫微环境，增加效应与记忆性T细胞浸润、减少免疫抑制细胞，单细胞测序揭示其下调免疫抑制性CD63⁺调节性树突状细胞的胆固醇代谢，强化树突状细胞与初始CD8⁺T细胞的免疫通讯。在黑色素瘤肺转移与皮下瘤模型中，证实疫苗联合αPD‑1可协同抑制肿瘤生长与转移、提升效应T细胞水平、降低耗竭T细胞比例，单细胞测序显示其驱动CD8⁺T细胞向效应记忆表型分化，同时降低淋巴结内CD63⁺调节性树突状细胞的膜胆固醇水平，逆转其免疫抑制表型，增强抗肿瘤免疫应答。基于HLA‑A*33:03阳性胰腺癌患者样本预测新抗原肽，在人源化小鼠模型中证实负载预测抗原的纳米疫苗可有效诱导CD8⁺T细胞活化、增殖与杀伤功能，提升颗粒酶B与IFN‑γ分泌水平。本研究首次建立了原位调控抗原呈递细胞膜胆固醇来增强纳米疫苗效能的全新策略，突破了传统肿瘤疫苗免疫原性不足的瓶颈，为临床开发高效、通用的抗肿瘤纳米疫苗提供了重要的理论基础与技术方案。
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https://doi.org/10.1038/s41565-026-02153-w来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
