IF48.5!恭喜华中农业大学团队登顶《Nature》!HPCS 驱动肿瘤进展,开辟耐药治疗新路径!

1、Slc4a11MCD/ + 报告系统在体内标记高可塑性细胞状态

建立了研究的核心工具。通过单细胞测序确定Slc4a11为 HPCS 的最特异性标记基因，并据此构建了Slc4a11转基因报告小鼠。流式与免疫荧光证实，该模型能特异性标记约占肿瘤细胞总数 17%的 HPCS，细胞呈散在或小簇状分布，且丰度随肿瘤病理分级升高而显著增加（图1）。

图1：Slc4a11MCD/+报告基因系统标记体内 HPCS

2、高可塑性细胞状态HPCS是体内细胞状态转换的核心枢纽

阐明了HPCS 的核心功能定位。谱系示踪证实 HPCS 可双向转化为肺癌所有已知细胞状态，是肿瘤表型多样性的核心来源。对比 AT1 样细胞，HPCS 具备高可塑性与克隆扩增能力，且非HPCS肿瘤细胞可重新获得HPCS表型（图2）。

图2：HPCS 是体内细胞状态转换的枢纽

3、高可塑性细胞状态HPCS是肺癌肿瘤生长的核心驱动因素

证实 HPCS 是肿瘤生长与恶性进展的关键驱动者。HPCS 自身处于静息状态，但其分化子代快速增殖并主导肿瘤扩张。早期清除 HPCS 可阻断良性向恶性转化，晚期清除 HPCS 可显著降低肿瘤负荷，而清除AT1样细胞无治疗效果（图3）。

图3：HPCS 驱动肿瘤生长

4、高可塑性细胞状态介导肺腺癌治疗耐药的细胞起源

揭示HPCS是肺癌治疗耐药的根源。化疗与 KRAS 靶向药主要杀伤非 HPCS 细胞，HPCS 来源细胞存活并构成微小残留病灶。联合清除 HPCS 可与化疗 / 靶向药协同，近乎完全根除肿瘤；uPARCAR‑T 可特异性清除 HPCS 并发挥强效强效抑瘤作用（图4）。

图4：耐药细胞状态源自 HPCS

5、Slc4a11/Plaur 标记的类HPCS 广泛存在于多癌种及再生上皮组织

证明 HPCS 是跨癌种保守的核心细胞状态。HPCS 特征在肺、结直肠、胰腺、前列腺等多种上皮癌中普遍存在，并与耐药、复发程序高度重合。HPCS 本质是上皮损伤再生程序在肿瘤中的异常劫持，为动态可逆的过渡态而非传统癌症干细胞（图5）。

图5：由Slc4a11和Plaur标记的 HPCS 样状态广泛存在于多种癌组织及再生上皮组织中