湖南农业大学动物医学院研究团队发现源自博落回的二氢苯并菲啶生物碱杂合体Maclekarpine E可靶向去泛素化酶OTUD4缓解溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎是一种常见的慢性肠道炎症性疾病，其发病机制复杂，现有治疗方法存在局限性。近日，湖南农业大学动物医学院、岳麓山实验室中药材品种创制中心曾建国、杨子辉、程辟团队在中科院一区top期刊《Phytomedicine》发表研究论文，报道了源自药用植物博落回的天然产物Maclekarpine E可通过靶向去泛素化酶OTUD4抑制铁死亡，从而缓解溃疡性结肠炎的作用机制。

溃疡性结肠炎的主要病理特征包括肠道黏膜炎症和上皮屏障功能障碍。目前临床常用药物如5-氨基水杨酸和免疫抑制剂等，存在治疗效果不佳或出现不良反应等缺点，需要开发作用机制新颖的治疗药物。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡方式，其特征是脂质过氧化物积累。近年研究显示，铁死亡参与溃疡性结肠炎的病理过程，与炎症反应形成相互促进的关系。去泛素化酶OTUD4为含卵巢肿瘤结构域蛋白（ovarian tumor domain-containing protein）家族成员，是维持蛋白稳态的核心调控因子之一，但其在肠道炎性疾病中的作用还有待深入解析。

程辟教授课题组长期从事苯并菲啶生物碱类次生代谢产物的合成、半合成与生物活性研究。鉴于Maclekarpine E在博落回中含量极低，研究团队首先采用可见光诱导的仿生半合成方法，以二氢血根碱和阿魏酸为原料，实现了ME的克级规模制备。体外实验结果显示，在LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症模型中，ME处理组细胞NO、IL-6和TNF-α的释放水平显著降低，抗炎因子IL-10的mRNA表达上调。在DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型中，ME处理组小鼠的便血症状改善，体重下降得到缓解，结肠长度缩短程度减轻，疾病活动指数评分降低。结肠组织H&E染色显示，ME处理组黏膜结构损伤和炎性细胞浸润程度较模型组减轻。免疫组化分析表明，ME处理组结肠组织中IL-1β、IL-6和TNF-α表达下调，紧密连接蛋白Occludin和ZO-1表达上调。