华中农业大学博士生第一作者在Nature Communications发表重要研究成果

近日，华中农业大学陶伟伟研究员与董志强教授带领的团队在国际知名期刊《Nature Communications》上共同发表了一项关于胶质母细胞瘤发病机制的创新性研究成果。该论文揭示了去泛素化酶USP10在维持胶质瘤干细胞特性及推动肿瘤进展中的关键作用，为这一恶性脑肿瘤的精准治疗开辟了新的思路。

胶质母细胞瘤作为成人中枢神经系统中最具侵袭性的恶性肿瘤，被世界卫生组织列为最高级别的神经系统肿瘤。尽管临床上已采用最大范围安全切除配合放化疗的综合治疗方案，患者的中位生存期依然难以突破16个月。这种治疗困境的根源在于肿瘤内部存在的高度异质性，尤其是其中一小部分具有持续自我更新能力和多向分化潜能的胶质瘤干细胞群。这些细胞被视为驱动肿瘤恶性生长的核心引擎，在现有治疗策略失效过程中发挥着决定性作用。因此，深入解析胶质瘤干细胞恶性自我更新的分子调控网络，并据此开发针对性的干预手段，已成为突破当前治疗瓶颈的关键所在。

研究团队将目光聚焦于核基质蛋白SATB2，这是一种能够与DNA核基质结合区相互作用、进而调控染色质重塑和基因转录的重要因子。此前的工作中，该团队已发现SATB2在胶质瘤干细胞中呈现高表达状态，可作为这类细胞的特异性标志物，但其表达失调背后的分子机制一直悬而未决。

通过免疫共沉淀联合质谱分析技术，研究人员成功筛选出两个与SATB2存在相互作用的关键蛋白，去泛素化酶USP10和E3泛素连接酶DTX3L。进一步的定位分析显示，这两种蛋白主要富集于胶质母细胞瘤内部的胶质瘤干细胞亚群中，但USP10的表达水平明显高于DTX3L。功能表型分析揭示出两者呈现出截然相反的生物学效应：USP10对胶质瘤干细胞的自我更新能力及肿瘤生长具有促进作用，而DTX3L则能够抑制这些过程。

借助一系列精细的生化实验，研究团队在细胞和动物模型中系统阐明了USP10与DTX3L对SATB2泛素化修饰及蛋白稳定性的调控机制。通过操纵两种蛋白的表达水平并结合泛素化位点突变实验，研究人员证实Lys48连接的多泛素化链在SATB2功能激活中扮演核心角色。进一步的质谱分析和定点突变实验精准锁定了SATB2发生泛素化的关键赖氨酸位点K266，并验证USP10与DTX3L通过拮抗方式调控该位点的泛素化修饰，进而影响SATB2的蛋白稳定性、核质穿梭行为，最终调控下游靶基因FOXM1的表达水平。

研究还发现转录因子YY2在胶质瘤干细胞中呈现富集状态，能够在转录层面维持USP10的高表达水平。为评估该发现的临床转化价值，研究人员采用USP10的小分子抑制剂Wu-5进行干预实验。结果显示，Wu-5处理能够显著抑制胶质瘤干细胞的自我更新能力并促进其向分化方向转变。动物实验进一步证实，腹腔注射Wu-5后，小鼠颅内肿瘤体积明显缩小，同时未观察到对体重的显著影响，表明该抑制剂具有良好的抗肿瘤活性和较低的系统毒性。

综合而言，这项研究完整描绘了USP10与DTX3L通过拮抗作用调控SATB2 K266位点泛素化水平的分子通路，揭示了该通路如何影响SATB2蛋白稳定性及核定位，进而通过下游FOXM1基因驱动胶质瘤干细胞自我更新和胶质母细胞瘤颅内生长的完整机制。利用小分子药物Wu-5靶向抑制USP10活性，可有效打破这一稳态平衡，诱导SATB2降解，从而显著抑制胶质瘤干细胞功能和肿瘤进展。这一发现为胶质母细胞瘤的药物开发提供了具有潜力的新靶点和干预策略。

该论文由华中农业大学生命科学技术学院、生物医学与健康学院陶伟伟研究员与董志强教授担任共同通讯作者，博士研究生郭孟悦为第一作者。