东北农业大学发Nature正刊
- 2026-02-10 23:10:06
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北京时间2026年1月29日，中国科学院物理研究所姜道华团队联合北京大学雷晓光团队和东北农业大学姜巨全团队等多家单位在《自然》（Nature）发表题为“Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα-OSTβ”的文章，报道了OSTα/β高分辨率冷冻电镜结构，揭示该复合物新颖的组装方式和转运机制。
胆汁酸（bile acids, BAs）是一类结构多样、具有两亲性特征的内源性小分子代谢物，在营养吸收、脂质代谢及免疫与炎症信号调控中发挥关键化学生物学功能。作为重要的内源信号分子，其体内分布与动态转运依赖特异性的膜蛋白体系精细调控，而这一过程的失衡与胆汁淤积及相关瘙痒等疾病密切相关。胆汁酸在肝脏中由胆固醇作为前体合成并储存在胆囊中。在进食刺激后，胆汁酸从胆囊分泌到小肠中将脂肪分解为可以被吸收的微胶束，随后约95%的胆汁酸会被小肠细胞回收到肝肠循环中重复利用。
胆汁酸的肝肠循环依赖四个关键转运蛋白的协同工作：小肠细胞顶端的ASBT负责将胆汁酸摄取到肠细胞并依赖小肠细胞基底侧的OSTα/β将胆汁酸转运到门静脉血液中；而肝细胞的NTCP从门静脉中重吸收胆汁酸随后被BSEP外排至胆小管（图一）。虽然OSTα/β，NTCP和ASBT都是溶质载体蛋白（SLC）家族成员，但OSTα/β（SLC51A/B）具有独特的结构和转运机制：NTCP 和ASBT 以单体形式发挥功能，利用钠离子浓度梯度驱动底物转运；OSTα/β必须由α和β亚基组装成复合物才能发挥功能，并且可以双向转运胆汁酸。OSTα/β功能异常会导致消化不良、胆汁淤积和肝损伤等疾病。虽然OSTα/β在胆汁酸稳态和脂代谢中发挥关键作用，但它的组装方式及底物转运机制尚不清楚，其中一个重要原因是缺少对OSTα/β精细结构和构象变化的直观认识。
图一 肝肠循环中的胆汁酸转运
中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心姜道华团队长期专注于溶质载体SLC蛋白转运机制的研究。SLC蛋白家族是人体第二大膜蛋白超家族，它们控制营养物质、代谢产物、离子乃至药物分子的跨细胞膜运输，在维持细胞多种生命活动中发挥关键作用。近期，姜道华团队研究SLC蛋白取得系列进展。绝大部分SLC蛋白转运采用一种通用的“交替访问”机制转运底物，例如团队此前报道的囊泡单胺转运体VMAT2 (SLC18A2) [Nature, 2024a; Cell Research, 2024], 维生素 b2 转运体RFVT2/3 (SLC52A2/3) [Nature Communications, (2025a)], 前列腺素转运体SLCO2A1 [Nature Communications, 2025b] 和葡萄糖-6-磷酸转运体SLC37A4 [Nature Communications, 2025c]均利用该机制发挥功能。然而，一些特殊的SLC转运蛋白展示出独特的转运机制，例如团队报道的人体唯一磷酸外排蛋白XPR1 (SLC53A1)能够感受细胞内信号分子并采用一种类似于离子通道的门控机制外排磷酸离子[Nature, 2024b]。
研究发现，OSTα/β由两个OSTα与两个OSTβ亚基组装形成独特的“2+2”异源四聚体。其中，α-β和α-α亚基界面之间形成紧密的相互作用，增强了OSTα/β复合物的稳定性（图二a）。此外，研究发现了胆汁酸的结合口袋：该口袋呈现出一半嵌入OSTα而一半暴露于膜环境的独特形式，口袋中的正电残基与胆汁酸带负电基团相互吸引，促进胆汁酸的结合。综合结构分析，转运实验和分子动力学模拟，研究揭示胆汁酸在转运过程中会经历一个180度的翻转，而转运过程中OSTα/β主体结构保持相对稳定状态。
基于这些结果，研究人员提出了OSTα/β不同于传统的SLC蛋白“交替访问”模型的新型转运机制：该蛋白的底物转运过程不需要发生大幅度的构象变化，而是通过一个半嵌入膜内的底物通道，促进胆汁酸从胞内到胞外或者从胞外到胞内的双向转运，而转运方向则依赖于胆汁酸跨细胞膜的浓度梯度（图二b,c）。该研究回答了长期以来关于OSTα/β组装方式和转运机制的根本问题，为理解胆汁酸的跨膜运输提供了全新的结构框架，也为针对OSTα/β的靶向药物开发奠定了坚实的理论基础。
图二 OSTα/β的结构和转运机制
中国科学院物理研究所姜道华研究员、北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授及其团队范俊萍副研究员和东北农业大学姜巨全教授为本文的共同通讯作者。物理研究所与南昌大学联培博士后王柯、北京大学范俊萍副研究员、物理研究所博士后陈慧文、北京望石智慧科技有限公司黄博、北京大学现代农业研究院迟程教授为本文共同第一作者。此外，华中科技大学与物理研究所联合培养博士生颜芮、物理研究所博士后武迪、北京望石智慧科技有限公司周峰和南昌大学张文华教授为本研究提供了帮助。
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