安徽农业大学李亚辉团队报道了一种卤代烷的三硫化反应，该反应通过序贯的三硫化单元“切割与拼接”过程，实现了系列6至9元环状三硫化物的有效合成，这与传统的S-S-S单元从头组装策略截然不同。该反应在温和条件下进行，仅需添加碱作为辅助剂，且对官能团具有广泛的兼容性，从而能够构建中等大小的环系、对复杂生物活性分子进行后期衍生化，并制备线性三硫化物。对所得环状三硫化物进行了生物活性评估，发现其对植物病原体具有显著的抗菌活性。
Abstract
While sulfides and disulfides have been extensively studied, trisulfides-particularly in cyclic form-have attracted comparatively limited attention. Progress in this area has been limited largely by the intrinsic lability of the S-S-S unit, which complicates controlled synthesis and restricts access to these motifs. In this study, we describe a metal-free programmable trisulfurating strategy that constructs cyclic trisulfides through a sequential “cut-and-sew” process. The reaction relies on controlled reactivity at both termini of a trisulfide unit, enabling successive C-SSS bond cleavage and formation within a single molecular framework, operating under mild conditions with only a base as the additive. The method enables the synthesis of six- to nine-membered cyclic trisulfides, late-stage modification of complex bioactive molecules, and access to linear trisulfides under mild conditions. Several products display antibacterial activity against plant pathogens. These results establish a general framework for trisulfide synthesis and suggest opportunities for extending related strategies to higher-order chalcogen motifs.
图 1 关于环状三硫化物的研究
硫是生命必需的元素，含硫化合物在天然产物、化学生物学和材料科学中占据着核心地位。在这些结构单元中，硫化物和二硫化物已得到广泛研究，并建立了多种可靠的合成方法。相比之下，尽管三硫化物（尤其是环状三硫化物）具有独特的结构和功能特性，但其研究仍相对较少。在聚合物化学领域，环状三硫化物展现出应用潜力，包括构建用于黄金回收、可回收粘合剂以及光刻胶的功能性材料。此外，在生物系统中，环状三硫化物可作为动态硫库，在内源性巯基的还原活化下释放硫化氢。它们也是多种天然产物和生物活性分子中的核心结构单元，将硫单元替换为三硫化物通常可提高代谢稳定性和效力。例如，将nereistoxin中的二硫键替换为三硫键，可得到商业杀虫剂thiocyclam；对charatoxin进行同样的修饰，可降低其对家蝇的KD50值。
尽管具有这些令人鼓舞的特性，但环状三硫化物的广泛探索一直受到长期存在的合成难题的制约。S-S-S单元的极化电子结构和较低的键解离能使得三硫化物本质上不稳定，从而增加了对其进行选择性调控的难度。因此，传统的无机多硫化物来源（如H₂S₃和碱金属多硫化物）往往会迅速达到平衡且选择性较差，通常会生成含有不同硫原子数的多硫化物混合物。这种对特定硫链长度的选择性不足，长期以来一直困扰着三硫化物的定向合成。经典的合成方法通常依赖于气味难闻的二硫醇和危险的氯化硫，且经常需要预活化步骤来抑制非预期的聚合反应。尽管已有报道利用降冰片烯体系或钌催化的硫醚不均裂反应实现了选择性三硫化反应，但其对特定催化剂的依赖性以及受限的底物范围，限制了其更广泛的应用。因此，构建环状三硫化物（尤其是中等大小的环）的高效且通用的策略仍然匮乏。
大多数现有方法的一个显著特征是S-S-S单元的从头组装，而这一过程本质上受限于多硫键的不稳定性。因此，考虑了是否可以通过转移完整的三硫单元来合成环状三硫化物，而不是采用分步组装的方法。然而，实现这一策略面临着根本性的挑战：必须在不破坏S-S-S骨架完整性的前提下，实现C(sp3)-S的选择性活化。此外，环状三硫化物的形成还带来额外的挑战，因为它要求在单个三硫化物单元上进行两次连续的“剪切与缝合”操作，每次操作都涉及一个离散的C-SSS键断裂与形成事件。
为应对这些挑战，作者设计了一种将空间位阻稳定化与电子活化相结合的双重策略分子设计。在此设计中，这两个要素在调控三硫键反应性方面发挥着互补作用。首先，位于S-S-S单元附近的空间位阻较大的取代基为三硫键骨架提供了空间位阻保护，同时通过形成热力学上相对稳定的烯烃来增强反应性。与此同时，位于β位的吸电子基团促进了受控的消除反应，使C-SSS键上的“首次切割”得以进行，从而生成可转移的三硫化物中间体。随后与烷基卤化物发生亲核取代反应，通过形成新的C-SSS键完成了“首次缝合”。随后进行类似的第二次“切割-缝合”序列，最终完成定向三硫化物转移和环闭合。综合而言，这些特征共同构成了环状三硫化物合成的序列化“切割-缝合”策略。
在此，作者报道了一种卤代烷的三硫化反应，该反应通过序贯的三硫化单元“切割与拼接”过程，实现了系列6至9元环状三硫化物的有效合成，这与传统的S-S-S单元从头组装策略截然不同。该反应在温和条件下进行，仅需添加碱作为辅助剂，且对官能团具有广泛的兼容性，从而能够构建中等大小的环系、对复杂生物活性分子进行后期衍生化，并制备线性三硫化物。对所得环状三硫化物进行了生物活性评估，发现其对植物病原体具有显著的抗菌活性。
图 2 反应条件优化
Reaction condition: 1a (0.2 mmol, 1.0 equiv), 2 (0.3 mmol, 1.5 equiv), Cs2CO3(0.6 mmol, 3.0 equiv), N2, 60 °C, MeOH (4.0 mL), 16 h.
为了验证这一假设，设计了一系列三硫化物试剂（2a-2e）。这些试剂由市售原料通过一步反应合成。例如，化合物2a以200 mmol规模制备（收率82%），在室温空气中存放超过一个月仍保持稳定，未见明显分解。随后，在氮气氛围下，以200 mmol的2a为起始物，以1a为底物，以Cs₂CO₃为碱，在60 °C的甲醇溶液中反应16小时，进行了初步反应。2a和2b均具有β-羰基以活化C(sp3)-SSS键，分别以90%和73%的收率成功得到了目标环状三硫化物3a（CCDC: 2446940）。相比之下，缺乏β位活化基团的2c、2d和2e仅产生了微量3a。这些观察结果与β活化在实现选择性C-S键断裂中的核心作用一致。随后的优化实验表明Cs2CO3/MeOH体系具有优越性，因为替代溶剂（CH3CN、THF、DMF）或碱会降低收率，而在无碱条件下则不会发生反应。该反应可耐受适度的降温（30 °C），使用1a（4.0 mmol）可将反应放大至克级，以71%的分离收率得到3a，这证明了该方案的实际应用价值。
图 3 底物范围
Reaction conditions, 1 (X = Br, 0.2 mmol, 1.0 equiv), 2a (0.3 mmol, 1.5 equiv), Cs2CO3 (0.6 mmol, 3.0 equiv), MeOH (4.0 mL), N2, 60 °C, 16 h, isolated yield.
在确定最佳反应条件后，通过将2a与各种1,3-二卤代烷进行反应，研究了环化反应的底物范围。该反应以中等至良好的收率生成了一系列六元环状三硫化物（3b-3d）。对于带有苄基的取代基，无论苯基的邻位、间位或对位上存在亲电子还是亲核性取代基，反应均能良好进行，以54%至77%的收率得到相应的产物，其中3l的结构已通过X射线晶体学得到确认（CCDC: 2481217）。在1,3-二溴丙烷骨架的2位直接连接芳香环的底物也以中等至良好的收率得到产物3m-3o（3o，CCDC：2474035）。具有药理学意义的杂芳基基团（如呋喃）以中等收率生成环状三硫化物3p（CCDC：2481220）。该反应方案展现出优异的官能团兼容性：醚、硅醚和酯均可顺利参与反应，得到3q-3w（3q, CCDC: 2519686; 3u, CCDC: 2446955)，而含醇、烯烃和炔烃的底物同样能被良好耐受，以61-76%的收率得到目标产物3x-3ab（3ab, CCDC：2481223）。此外，含有顺式二溴、酯、酰胺和烯烃基团的低反应性二氯烷也成功转化为环状三硫化物，收率为60-71%（3ac，CCDC：2474034）。该方法还适用于带有高活性离去基团（甲磺酸酯和碘化物取代的烷烃）的底物，在30 °C下以良好的收率得到目标产物，如3b、3l和3af。2a能够高效构建六元环以外的环状三硫化物。在标准条件下，成功合成了7元环（3ag和3ah）、8元环（3ai）和9元环（3aj）环状化合物，这证明了这种“剪裁与拼接”策略在获得不同环径方面的多功能性。
图 4 合成应用
为了进一步证明本方法的合成实用性和潜力，将该方法应用于源自生物活性分子的复杂二溴烷烃底物，包括维生素E、豆甾醇、乙氧唑以及三氯生。相应的环状三硫化物以有用的合成收率（53-68%）获得（5c，CCDC：2519685），这凸显了该方法与结构复杂的中间的兼容性，并为结构-活性关系（SAR）研究开辟了一个新的化学空间。通过采用提出的1,3-迁移途径，从2,3-二氯-N,N-二甲基-1-丙胺出发，一步简便地合成了商用杀虫剂thiocyclam 7，进一步凸显了2a的多功能性。
随后，探索了环状三硫化物骨架的下游转化，以制备更复杂的化学物质。含炔烃的产物3ab与泊马度胺衍生物8之间的点击反应进行顺利，以83%的收率得到共轭物9。该转化提供了一条高效途径，用于制备含有三硫键的潜在蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂。
此外，化合物2a的应用范围还扩展到了线性三硫化物的合成。该方法不仅能够构建对称的12，还能构建不对称的线性三硫化物。采用一锅两步法，以多种卤代烷为起始物，以中等收率得到了目标产物，从而拓展了可获得的非对称线性三硫化物骨架的范围。在此反应中，也会形成二硫化物副产物。对于大多数环状产物，三硫化物与二硫化物的摩尔比通常大于4:1（例如，由1a、1e、1h、1l、1m、1ab和1ac生成的三硫化物与二硫化物的摩尔比分别为10:1、4.2:1、5.8:1、4.6:1、 4.4:1、4.5:1和7.9:1）。与非环状类似物相比，环状三硫化物表现出显著提高的选择性。这一趋势在刚性环状结构中尤为明显，特别是那些具有较高环张力或独特取代基的结构。相比之下，线性三硫化物的三硫化物与二硫化物比例相对较低（例如，由12生成的三硫化物和二硫化物的收率分别为65%和25%）。
图 5 机理研究
为了阐明反应机理，首先进行了自由基捕获实验。向反应体系中添加TEMPO并未抑制目标产物的形成，且EPR光谱在反应混合物或最终产物溶液中均未检测到硫自由基信号，这表明环状三硫化物的合成不涉及自由基途径。此外，在不含Cs2CO3的条件下进行了对照实验，结果以98%的收率回收了2a。这一结果证实了碱在促进β-脱去反应中的关键作用，并证明了2a的稳定性。通过对反应产生的消除副产物进行NMR分析，获得了进一步的机理见解，并检测到了间甲基氧基16，这表明可能涉及β-SSS消除步骤。为了研究三硫化物转移过程，进行了中间体捕获实验。使用丙烯酸甲酯17和氯苄19作为捕获剂，分别以49%和72%的收率获得了来自三硫化物阴离子中间体的加成产物18和取代产物20。使用Happer’s试剂21也获得了预期产物22，并通过HRMS得到确认。在标准条件下，通过HRMS检测到了三硫化物阴离子中间体23的特征分子离子峰。这些结果表明三硫化物单元在反应过程中发生了迁移和转化。
为了进一步阐明空间位阻效应，合成了空间位阻各异的三硫化物试剂2a′、2a′′和2a。在标准条件下，3a的收率分别为64%、70%和89%，同时伴随34%、20%和9%的二硫化物副产物生成。随着三硫化物试剂α位甲基取代度的增加，目标产物的收率逐渐提高，同时二硫化物生成量也随之降低。反应效率与生成的烯烃副产物的热力学稳定性相关，其顺序为：间甲基氧（来自2a）>3-戊烯-2-酮（来自2a′′）>甲基乙烯酮（来自2a′′）。此外，动力学研究表明反应速率随空间位阻增大而增加。
理论计算结果表明，2a′、2a′′和2a的S-S-S基团的埋藏体积（VBur）值分别为53.6%、58.9%和61.8%。2a的VBur值较高，表明其硫中心的空间位阻效应更强。此外，DFT计算表明，单阴离子三硫化物的形成吸热14.4 kcal/mol，而双阴离子三硫化物的生成吸热28.7 kcal/mo。这表明，序列式双重脱离过程比分步脱离-烷基化途径更不利。
图 6 抗菌活性研究
环状三硫化物的合成难度较大，这限制了对其生物功能的系统性评估。植物病原菌对全球作物生产构成重大威胁，这凸显了寻找传统金属基制剂可持续替代品的关键需求。为了评估所合成的环状三硫化物的生物学相关性，以市售的thiodiazole copper（TC）作为阳性对照，对其针对代表性植物病原菌（包括Xanthomonas oryzae pv oryzae (Xoo) and Dickeya oryzae (D. oryzae)）的抗菌活性进行了评估。在100 mg/L浓度下的初步筛选中，鉴定出若干有前景的候选化合物。初步结构活性关系分析表明，缩醛、酯、卤素和硅醚取代基可增强这些环状三硫化物的抗菌活性。针对Xoo，化合物3n、3u、3w、3x、3af和5d实现了超过95%的抑制率。针对D. oryzae，化合物3g效果尤为显著，抑制率达92.8%，超过了TC的效力。
在这些活性化合物中，选定3w进行进一步研究。其对Xoo的活性经定量测定，EC50为20.7 mg/L，低于TC（EC50 = 45.6 mg/L）的数值。为评估其实际应用价值，以200 mg/L浓度通过叶面喷洒方式对水稻细菌性叶斑病进行了体内功效试验，并以TC作为阳性对照。化合物3w表现出43.1%的治愈率，与TC（42.6%）相当。这些结果验证了环状三硫化物的抗菌潜力，并证明了当前的合成平台能够系统地探索其生物功能。
总结：开发了一种利用双侧三硫化试剂合成环状三硫化物的高效策略。该方法具有温和的反应条件和广泛的底物适用性，可获得中等至良好的收率。其应用范围涵盖药物分子和天然产物的结构修饰以及线性三硫化物的制备，展现出显著的合成灵活性。生物活性评价结果表明，部分环状三硫化物对植物病原菌表现出抗菌活性，凸显了其在农业领域的应用潜力。
文章信息：
A Programmable Cut-and-Sew Strategy for Trisulfide Transfer in the Synthesis of Cyclic Architectures
Qingqiang Tian, Zhenyao Dai, Xinran Chen, Zhao Li, and Yahui Li*
DOI: 10.1021/jacs.6c05481
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