IF48.5!打破校史!东北农业大学斩获《Nature》!肝病治疗迎来新靶点!
你也许没听说过“胆汁酸”，但它每天都在帮你消化脂肪、调节代谢。而人体里有个叫OSTα/β的神秘蛋白，正是负责把胆汁酸运送到该去的地方的关键“搬运工”。一旦它出问题，就可能引发肝内胆汁淤积、腹泻等疾病。
东北农业大学首次作为通讯作者单位发表《Nature》，用冷冻电镜拍下了它的高清3D结构，还意外发现：这个蛋白不光靠自身工作，竟然还“拉拢”了胆固醇和脂链一起干活。这项突破为理解胆汁酸代谢、开发肝病新药打开了全新的大门。
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标题：人类胆汁酸转运蛋白OSTα–OSTβ的结构与机制
发表期刊：Nature
发表时间：2026年3月5日
影响因子：48.5/Q1
OSTα/β是维持胆汁酸稳态的关键转运蛋白，其功能异常可致肝病，但其结构与工作机制长期不明。
通过冷冻电镜技术解析了OSTα/β与胆固醇、底物DHEAS的高分辨率结构，结合定点突变、转运活性测定、荧光共振能量转移及分子动力学模拟，系统揭示了其组装方式、底物识别与转运机制。
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为了便于冷冻电镜分析，我们在OSTβ的M67位点后融合了一个α螺旋ALFA标签，这是基于其AlphaFold2模型的基础上进行的。该改造后的OSTβ被称为OSTβEM，当与OSTα共表达时，其膜定位和TCA摄取活性与野生型OSTβ相似（图1b）。
作者通过表达、纯化、活性和双向转运实验扎实地验证了OSTα/β的功能，特别是ASBT共表达实验设计巧妙。若能补充内源性细胞模型或体内敲除数据，功能闭环会更完整。整体逻辑清晰，为结构解析打下坚实基础。
OSTα的同源二聚体界面由TMs 2–4通过广泛相互作用形成（图2a–c）。具体而言，F104、I108、L114和V115与相邻α亚基的V197、L199、F200和L201参与疏水相互作用，而R110和D204分别与相邻α亚基的P203骨架氧和A39骨架氮参与静电相互作用（图2b）。
首次揭示OSTα/β以“二聚体中的二聚体”形式组装，且OSTα呈现GPCR样折叠，令人眼前一亮。与GPCR的结构比对颇具启发性，但进化关系的论断略显大胆，若辅以序列共进化分析会更严谨。总体开创性强。
明确的密度表明CHS分子结合在CHOL1中，因为它相比胆固醇多了一个琥珀酸基团（图3b,c）。与结构观察一致，不添加CHS时纯化OSTα/β的SEC曲线远比含CHS样品的曲线更宽，这表明胆固醇在OSTα/β的稳定性中起关键作用。
通过突变与FRET系统鉴定了α-α和α-β界面的关键残基，工作细致。脂质介导的界面发现很有新意。不过部分单点突变表型轻微，可能存在功能冗余，建议结合双突变或化学交联进一步验证。瑕不掩瑜。
在考虑BA如何通过OSTα/β运输时，我们观察到OSTα中存在一个亲水腔，它连接CHOL1位点，因此可供结合在CHOL1的底物进入（图4a,d）。该腔由TM3–6围成，并且由于TM4上的膜嵌入K191而具有正表面电位（图4d）。
发现五个胆固醇/CHS结合位点，且CHOL1与棕榈酰化修饰协同稳定结构，令人印象深刻。脂质与蛋白的互作解析堪称典范。若能利用分子动力学模拟评估胆固醇解离对构象的影响，机制深度会更上一层楼。
具体来说，状态4位于自由能表面上的一个低能势阱中，将磺酸基朝向细胞质，并与R241形成相互作用（图5b–d）。
状态4中TCA的结合模式与初始结构的头朝下构型一致。相反，状态1和状态2位于FES上的另一个低能势阱中，表现出磺酸基在细胞外侧的头朝上构象（图5b,c,e）。
DHEAS结构揭示了独特的“蛋白-脂质”协同底物识别模式，颠覆传统认知。突变实验验证了关键残基的作用。不过底物结合亲和力较低（Km ~680 μM），可否通过结构指导改造以提升亲和力，值得后续探索。
这项研究把OSTα/β从“黑箱”里拽了出来——原来它靠脂质帮忙抓胆汁酸，干活方式也跟别人不一样。说句实在话，这种结构加功能再加模拟的“组合拳”，确实把机理讲得挺透。以后做药或者干预肝病，心里更有数了。
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