J Virol | 吉林农业大学张蕾团队破解噬菌体裂解机制,构建高效抗菌融合蛋白攻克水产耐药菌难题!
- 2026-06-20 15:43:41
J Virol | 吉林农业大学张蕾团队破解噬菌体裂解机制,构建高效抗菌融合蛋白攻克水产耐药菌难题!
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锁定Hol46膜穿孔的关键功能位点 研究团队首先对噬菌体PZL-Ah152的穿孔素Hol46进行系统表征：生物信息学预测显示，Hol46属于III类穿孔素，仅含1个跨膜区（39–57位氨基酸），N端位于胞外、C端位于胞内。体外实验证实，Hol 46可精准定位于细菌细胞膜，通过破坏膜电位、提升膜通透性引发膜去极化，最终导致细菌胞内物质外泄、细胞死亡， 直接抑制多重耐药嗜水气单胞菌Ah152的生长。 
图1：Hol46穿孔细胞膜并促进细菌裂解死亡 通过截短实验进一步明确：仅同时包含跨膜区+C端结构域的Hol（39–67），能保留与全长Hol46相当的抑菌、杀菌活性；缺失跨膜区或仅保留N端的截短体则完全丧失抗菌作用，证实C端结构域与跨膜区共同介导Hol46的细胞膜损伤功能。 
图2：Hol46的C端结构域介导细菌细胞膜损伤 团队对C端带电氨基酸进行定点突变后发现：66位谷氨酸（Glu66）、63/64位赖氨酸（Lys63/Lys64）是Hol46发挥穿孔活性的必需位点。将这三个位点突变后，蛋白完全丧失杀菌能力，无法抑制靶菌生长，首次精准锁定了Hol4的核心功能氨基酸位点。 
图3：Hol46的66位谷氨酸与63/64位赖氨酸是其穿孔活性关键位点 融合蛋白实现“先破膜・再裂解” 协同杀菌 革兰氏阴性菌的外膜是天然屏障，会阻止裂解酶Lys17直接接触肽聚糖发挥裂解作用，单独使用Lys17无杀菌效果。 团队将Hol46与Lys17融合，构建出Hol46_Lys17融合蛋白，整合了Hol46的膜穿孔能力与Lys 17的肽聚糖裂解活性，实现“先破膜、再裂解” 的协同杀菌效应： （1）抗菌谱显著拓宽：对38株嗜水气单胞菌中24株有效，同时对部分大肠杆菌（3/12）、沙门氏菌（5/29）具有杀菌活性； （2）突破生物被膜耐药：高效降解细菌生物被膜，解决病原菌因生物被膜产生的耐药难题； （3）杀菌高效且持久：9小时内使嗜水气单胞菌数量下降4个数量级，不易诱导细菌产生耐药性。 
图4：Hol46_Lys17融合蛋白表现更高效杀菌活性 多维度抑制致病菌致病力 转录组学分析进一步揭示了Hol46_Lys 17的抗菌分子机制：该融合蛋白可显著下调嗜水气单胞菌鞭毛合成、细菌趋化、双组分系统相关核心基因的表达，从分子层面抑制细菌的运动、定植与信号传导能力，全方位削弱病原菌的致病能力。 
图5：Hol46_Lys17影响嗜水气单胞菌转录组 体内疗效验证：安全高效，鲫鱼感染治疗效果显著 团队以嗜水气单胞菌感染的鲫鱼为动物模型，验证了融合蛋白的安全性与治疗效果： （1）生物安全性高：连续7天腹腔注射，鲫鱼肝、脾、肾、肠道等组织无病理损伤，内毒素水平符合安全标准； （2）治疗效果优异：感染鲫鱼7天存活率高达90%，与天然噬菌体 PZL-Ah152 疗效相当； （3）修复肠道屏障：快速降低肠道内细菌载量，修复受损肠黏膜，显著上调肠道紧密连接蛋白（Occludin、Zo-1、Muc2）与抗炎因子（TGF-β、IL-10）的表达，恢复肠道正常结构与功能。 
图6：Hol 46_Lys 17 在鲫鱼体内表现治疗效果 研究意义与展望 本研究系统解析了噬菌体PZL-Ah152 穿孔素 - 裂解酶系统的作用机制，精准定位 Hol46的核心功能域与关键位点，成功开发出高效、广谱、安全的噬菌体融合抗菌蛋白，破解了革兰氏阴性菌靶向杀菌的行业难题。 该成果不仅为水产养殖中耐药嗜水气单胞菌的防控提供了全新技术路径，也为医疗领域多重耐药菌感染的噬菌体蛋白疗法提供了重要理论与实验支撑。未来，随着噬菌体蛋白疗法的持续优化，这类新型抗菌制剂有望成为对抗耐药菌的核心手段，助力维护水产生态平衡与公共卫生安全。 吉林农业大学博士研究生冯超为论文第一作者，张蕾副教授为通讯作者。研究得到吉林省教育厅科技研究项目、吉林省科技发展计划中青年科技创新人才培育项目、吉林省博士后科研项目资助。 
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