2022年3月27日，因慢性打喷嚏和单侧鼻出血就诊。
在当地诊所进行了CT检查、手术探查和切开活检，发现右侧鼻腔和左侧额窦有占位性病变，初步怀疑为鼻腔肿瘤。
体重9.4公斤。精神状态良好，食欲正常。唯一明显的症状是频繁打喷嚏和鼻分泌物。除右侧鼻腔触痛外，其余体格检查未见异常。
血液及尿液检查仅发现碱性磷酸酶轻度升高和蛋白尿。在侵入性操作前进行了凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间检测，结果均在参考范围内。
将外院额窦切开活检标本固定后进行病理检查，显示肿瘤细胞呈腺样结构，伴有局部淋巴细胞浸润，确诊为鼻腔腺癌（图1-2）。
图1. 组织HE染色。（A）细胞形成密集的腺泡和腔隙片状结构，腔内含有嗜碱性分泌物。部分视野可见鳞状化生细胞。（B）观察到局部淋巴细胞浸润，间质内淋巴细胞数量多于肿瘤内区域。肿瘤细胞呈多边形、立方形和柱状，细胞质边界不清，胞质丰富嗜酸性。可见异核性、有丝分裂不对称及染色体异常分离。核呈中度多形性，染色质粗糙，可见核分裂象。还可见中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞严重浸润。
图2. 组织PD-L1免疫组化染色。肿瘤细胞呈腺样结构，PD-L1呈强阳性表达，尤其见于细胞膜（TPS ≥ 1%）。
腹部超声发现胆囊黏液囊肿及双侧肾皮质囊肿伴回声增强。颈部和胸部淋巴结未见明显肿大，腹部淋巴结肿大或器官侵犯征象阴性。
CT显示右鼻腔、左背侧鼻腔及双侧额窦存在占位性病变。根据cRECIST 1.1指南，通过靶病灶最长径总和进行肿瘤测量，最大靶病灶直径约1.73厘米。肿瘤伴周围骨病变，累及右侧颌骨、右侧鼻甲、双侧腭骨垂直板及筛板，筛板呈轻度溶解（图3A-C）。右侧额骨可见多处局部骨质溶解，可能与活检操作相关。影像中可见手术相关金属植入物。肺部影像显示多发微结节，考虑为异位骨化，其余肺实质清晰。
图3. 鼻腔CT：基线、MP-001单药治疗后及MP-001联合TOC（帕拉丁）治疗后。箭头指示原发肿瘤，箭号指示筛骨和筛板侵犯。（A-C）初诊时CT影像，显示1.73厘米鼻腔肿块伴骨质侵蚀，累及右侧下颌骨、鼻甲和筛板等多个部位。（D-F）MP-001单药治疗7个剂量后，CT证实疾病进展（肿瘤增大53.8%至2.66厘米），双侧筛骨、右侧额骨/鼻骨及鼻甲广泛骨溶解，筛板明显穿透并侵犯嗅球。（G-I）MP-001联合帕拉丁治疗7个剂量后，CT证实完全缓解（CR），额窦和鼻腔肿块消退，筛骨和筛板骨病变改善。
根据临床症状及检查结果，按照改良Adams临床分期法，诊断为IV期鼻腔腺癌。由于放疗在中国尚未普及，向主人提供了三种治疗方案选择：手术切除+化疗、靶向治疗和抗PD-1治疗临床试验。主人选择了抗PD-1试验。
接受百奥赛图医药公司生产的犬抗PD-1单克隆抗体"MP-001"治疗，每2周静脉给药一次，剂量为3 mg/kg。药物用0.9%氯化钠稀释至0.5 mg/mL，并在2小时内输注完毕。
此外，每月静脉给予帕米膦酸二钠1 mg/kg以抑制肿瘤诱导的骨溶解。非甾体抗炎药以每日5 mg/kg口服剂量用于疼痛管理。治疗期间密切监测肝肾功能指标。治疗3个月时，MP-001单药治疗出现疾病进展，表现为更频繁的逆向喷嚏和偶发性鼻出血。CT显示肿瘤直径增大53.8%（1.73→2.66厘米），伴广泛骨溶解和嗅球侵犯。CT显示双侧筛骨、筛板、右侧额骨和鼻骨及鼻甲广泛骨溶解，伴嗅球侵犯和左侧额窦积液（图3D-F）。
与主人沟通并调整方案，在治疗中加入托西尼布（帕拉丁）。MP-001和帕米膦酸二钠维持原给药频率和剂量，帕拉丁以2.5-2.75 mg/kg口服隔日给药。
治疗期间发现尿素和肌酐指标升高。由于担心非甾体抗炎药与帕拉丁联用对肾脏和胃肠道的副作用，停用非甾体抗炎药，改用加巴喷丁控制疼痛，剂量为10 mg/kg口服每日两次。
治疗后期，逆向喷嚏发作频率逐渐降低，未再报告鼻出血。第7个剂量后，CT显示额窦和鼻腔占位性病变消失，背侧筛骨和筛板骨侵犯影像改善（图3H-I）。对调整后的治疗方案达到完全缓解（所有靶病灶消失；病理性淋巴结短径<10 mm）。
然而，该犬在帕拉丁治疗后出现严重腹泻。根据VCOG-CTCAE v2标准，被认为是3级胃肠道不良事件。尽管疗效积极，但胃肠道症状持续存在。将帕拉丁从隔日延长至每3日一次。若症状持续，则暂停治疗直至症状缓解后再以原剂量重新给药。
在后续治疗中，始终在联合治疗的抗肿瘤疗效与不良事件之间进行权衡。2023年4月16日，主人因担忧生活质量选择停用所有药物。停药后鼻腔症状无显著进展。
然而，最终因4期慢性肾病于2023年12月25日实施安乐死。总生存期为638天。图4提供了关键治疗阶段、用药调整及影像学结果的时间线。
鼻腔腺癌是犬最常见的鼻腔肿瘤，好发于10岁以上雄性犬，临床表现为鼻衄、脓性鼻分泌物、打喷嚏及眼部症状，晚期可侵犯颅底出现神经症状。
该肿瘤具有局部侵袭性强、转移率相对较低的特点，区域淋巴结转移率约10%-24%，肺转移率约2%-10%。未经治疗的IV期患犬中位生存期仅3-7个月，预后极差。
本病例为一例12岁西高地白梗，初诊即为IV期鼻腔腺癌，肿瘤已侵犯筛骨及筛板。由于国内伴侣动物放疗资源匮乏，患犬无法接受标准治疗方案。初始采用抗PD-1单克隆抗体MP-001单药治疗，3个月后出现疾病进展，肿瘤直径增大53.8%并出现嗅球侵犯。
这一结果提示，尽管免疫组化显示肿瘤PD-L1高表达，但PD-L1表达作为单一预测标志物存在局限性，在复杂肿瘤微环境中，血管生成、T细胞浸润密度及空间分布、肿瘤突变负荷等因素均可影响抗PD-1单药疗效。
基于抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合应用可增强抗肿瘤效应的机制，在疾病进展后加用多靶点酪氨酸激酶抑制剂托西尼布（帕拉丁）。该药通过抑制VEGFR、PDGFRβ及KIT等靶点发挥抗血管生成和抗肿瘤作用，可重塑肿瘤微环境、促进血管正常化，从而改善T细胞浸润并增强PD-1阻断效果。
联合治疗后，患犬达到影像学完全缓解，总生存期达638天，显著优于既往报道的IV期伴鼻衄患犬中位生存期（约88天），亦优于托西尼布单药治疗的历史数据。
治疗过程中出现胃肠道不良反应及肾毒性，需调整给药间隔及对症处理，提示联合治疗的毒性管理至关重要。本病例为首个报道的抗PD-1抗体联合托西尼布治疗犬鼻腔腺癌获得完全缓解的案例，为无法实施放射治疗的晚期患犬提供了潜在替代方案。
然而，本报告为单一病例，其结论外推需谨慎，未来需开展前瞻性临床试验以验证该联合方案的疗效与安全性，并探索预测治疗反应的生物标志物。
文献来源：Hu Y, Shi W, Xie J, Wang S, Feng J, Su Y, Li G. Complete Response to the Combination of Immunotherapy and Targeted Therapy in Stage IV Nasal Adenocarcinoma of a Dog: A Case Report. Vet Med Sci. 2026 Mar;12(2):e70861.
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