中国农业科学院赵东明、盛相鹏、步志高Nature Communications!!揭示非洲猪瘟病毒复制新机制:宿主CypA稳定衣壳蛋白的关键作用

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非洲猪瘟病毒（ASFV）作为一种大型双链DNA病毒，对全球养猪业构成严重威胁，其特征是高发病率和高死亡率，目前尚无安全有效的疫苗或抗病毒药物。该病毒粒子结构复杂，由多层组成，其中主要衣壳蛋白p72占比高达病毒总质量的三分之一，在病毒组装和衣壳形成中扮演核心角色。然而，p72蛋白的稳定性调控机制长期未知，这限制了针对ASFV的防控策略开发。先前研究表明，病毒编码的分子伴侣pB602L可辅助p72正确折叠，但宿主因子是否参与p72的时序性调控仍不明确。尤其是在病毒感染后期，p72需要保持稳定以促进病毒粒子组装，而早期则需降解以释放病毒基因组，这种精细平衡提示宿主因素可能发挥关键作用。中国农业科学院赵东明、盛相鹏、步志高团队的最新研究致力于填补这一空白，旨在揭示宿主蛋白如何调控p72稳定性，从而影响ASFV复制效率。该研究不仅深化了对病毒-宿主相互作用的理解，也为开发新型抗病毒手段提供了理论基础。

研究团队通过免疫共沉淀结合质谱分析技术，系统筛选了与p72相互作用的宿主蛋白，并鉴定出亲环蛋白A（CypA）为关键结合伴侣。CypA是一种高丰度宿主蛋白，具有脯氨酰顺反异构酶活性和分子伴侣功能，参与多种细胞过程。实验证实，CypA在体内和体外均能与p72直接结合，且利用AlphaFold3结构模拟和定点突变验证了相互作用特异性，表明CypA通过其疏水空腔结合p72的暴露区域。进一步机制研究表明，CypA结合可显著减少p72的K63位泛素化修饰，从而抑制蛋白酶体介导的降解途径，提升p72蛋白稳定性。相反，使用环孢素类CypA抑制剂或基因敲除技术破坏这一相互作用后，p72泛素化水平增加，蛋白降解加速，导致病毒复制受阻。这些发现明确了CypA在维持p72稳定性中的必要性，并通过细胞模型证明，抑制CypA会降低p72蛋白水平（不影响其转录），进而破坏病毒工厂的形成和病毒粒子组装，显著抑制ASFV复制。

本研究的机制解析显示，CypA-p72相互作用是ASFV高效复制的关键环节，为病毒生命周期提供了宿主依赖的稳定性调控模块。这一发现不仅揭示了衣壳蛋白稳定性调控的新途径，还提示靶向CypA可能成为抗ASFV的潜在策略。例如，小分子抑制剂干扰CypA-p72结合或可阻断病毒复制，为药物研发提供新方向。该研究发表于《Nature Communications》，强调了宿主因子在病毒感染中的重要作用，推动了ASFV病理机制的深入理解，对未来疫病防控具有重要参考价值。