中国农业大学教授主持国家优青基金、团队博士生在权威期刊(IF=16.8)发表重要研究成果

世界近六分之一人死亡由癌症引起，癌基因、抑癌基因和生长因子共同构成了细胞生长调控网络。其中抑癌基因又称肿瘤抑制因子，可通过抑制细胞生长和诱导细胞凋亡来降低癌细胞增殖。它们通常参与抑制细胞生长、促进细胞分化、成熟、衰老和凋亡的过程。因此，探究肿瘤抑制因子的识别机制对抑癌机理的探究及癌症药物的开发成为了生物医药领域亟待解决的重点科学问题。

近日，中国农业大学生物学院陈忠周教授课题组在Nucleic Acids Research在线发表了题为Novel intermolecular zinc fingers and redox-driven conformational changes dictate tumor suppressor ZMYND11’s role in cooperative recognition of diverse targets的研究论文。该研究利用蛋白质晶体学手段解析了五个蛋白质三维结构，包括WH、PHD、CC-MYND结构域及其与E1A多肽复合物。结合癌症数据库、细胞学实验以及皮下成瘤小鼠模型验证, 发现ZMYND11显著抑制结直肠癌细胞的增殖及肿瘤的生长, 并且其N端的WH和PHD两个结构域在该过程发挥至关重要的作用。

ZMYND11的WH-PHD (WP) 结构域能够在体内抑制结直肠癌的生长

研究人员进一步对ZMYND11 WH和PHD结构域进行结构解析，发现PHD结构域中存在新型分子间锌指结构，该结构是PDB数据库中首个C3H型分子间锌指结构, 而且其的寡聚状态受pH值影响，在酸性下会从二聚体解聚为单体。因为炎症、感染或肿瘤的病理部位pH值会相应降低，意味着ZMYND11为适应不同pH的肿瘤微环境和炎症采取不同的构象。结合凝胶阻滞和微量热泳动等体外生化实验鉴定并优化得到与WH结构域存在强相互作用的双链DNA序列，微量热泳动等实验发现PHD结构域能够结合组蛋白，揭示了位于ZMYND11 N端的WH、BP (Bromo-PWWP) 及PHD结构域, 通过与双链DNA及组蛋白发生相互作用, 共同识别和结合核小体, 参与染色质形成的调控过程, 影响相关基因的表达而发挥抑癌作用。

ZMYND11 PHD结构域的新型分子间锌指结构

为进一步探究ZMYND11的工作机制, 基于ZMYND11 CC-MYND (Coiled-coil-MYND) 结构域参与转录抑制这一已知事实, 研究人员对Apo-CC-MYND及其与腺病毒蛋白E1A多肽的复合物展开探究。解析了Apo-CC-MYND及其与E1A多肽复合物晶体结构, 揭示了CC-MYND与腺病毒蛋白E1A的识别机制, 如CC结构域在单体和复合物中可以动态形成二硫键。实验发现氧化还原状态如CC结构域中二硫键的破坏会损害其结合E1A能力进而降低对病毒的抑制, 这为优化开发针对腺病毒感染的新型治疗策略具有重要意义。

ZMYND11参与肿瘤抑制的机制图

综上所述，本文阐明了ZMYND11动态结合互作蛋白的结构基础。利用多种生化、细胞实验确定了影响ZMYND11结合底物及发挥抑癌作用的关键位点。这些结构信息和体内外的实验结果有助于更好地理解ZMYND11在癌症、炎症和病毒等疾病中发挥作用的机理以及推进针对癌症等抗病药物的研发。

生物学院和畜禽生物育种全国重点实验室的陈忠周教授为本文的通讯作者，中国农业大学博士研究生白雪慧为本文的第一作者。中国农业大学于政权教授，加拿大温莎大学化学与生物化学系童宇峰教授以及美国科罗拉多大学安舒茨医学分校戴绍东教授等为本研究提供了很多帮助。该研究得到了国家重点研发计划 (2023YFE0123700)、国家自然科学基金 (32371268) 以及畜禽生物育种重点实验室开放课题 (2025SKLAB6-23) 和“中国农业大学2115人才工程”资助。还得到上海光源多个线站的帮助。