【Angew】安徽农业大学曹志超/南京工业大学赵莉莉:苯并呋喃衍生物的阻转选择性脱芳香交叉偶联构建轴手性烯烃

背景介绍

轴手性广泛存在于天然产物、生物活性分子及优势手性配体/催化剂中，催化不对称构建轴手性化合物是有机合成的热点。传统阻转选择性开环官能化多用于二苯并环体系（如二苯并呋喃、二苯并噻吩等）来组装轴手性联芳基化合物，而利用更易得的苯并呋喃衍生物通过脱芳香开环交叉偶联来构建轴手性无环烯烃此前未见报道。虽然苯并呋喃的不对称氢化、2,3‑双官能化等已实现中心手性分子的构建，但现有方法无法实现轴手性无环烯烃的构筑，且乙烯基C–O键活化通常倾向于生成热力学更稳定的E‑异构体，同时竞争性的芳基C–O键断裂及镍杂环中间体的构型稳定性问题也为立体化学控制带来极大挑战。

研究思路

作者基于苯并呋喃可转化为2‑羟基苯乙烯衍生物的前期认知，提出可通过金属催化苯并呋喃的直接脱芳香开环交叉偶联——即高Z‑选择性和对映选择性活化乙烯基C–O键（而非芳基C–O键），来"一锅法"构建有价值的轴手性无环烯烃。该策略需同时控制Z/E‑选择性、对映选择性及化学选择性（避免芳基C–O键断裂），作者选用手性镍催化剂体系，期望通过手性配体调控立体化学，并利用可能的动态差向异构化克服乙烯基C–O键活化中Z‑构型难以保留及初始氧化加成非对映选择性不足的问题。

条件优化

以萘并呋喃1a与苄基溴化镁2a为模型底物，考察了不同手性N‑杂环卡宾或膦‑噁唑啉类配体及溶剂的影响。初筛发现L3配体可得产物但er一般(83:17)；经系统性修饰芳环邻/间/对位取代基后，发现间位双甲基取代配体L14效果最佳——在Ni(cod)₂(10 mol%)/L14(30 mol%)、1,4‑二氧六环(0.1 M)、35℃反应12 h条件下，获得97% NMR产率、95:5 er，且无E‑副产物生成。THF导致er大幅下降(56:44)，甲苯等非极性溶剂几无产物；改用BnMgCl产率略降但er相近。产物绝对构型经衍生结晶单晶X射线衍射确认为S‑构型。

底物拓展

在最优条件下，该反应表现出宽泛的底物普适性。苯并呋喃呋喃环C3位可容忍烷基、芳基、吸/供电子基团（供电子组稍优）；萘环上不同位点引入烷基、芳基、烯基及C–OMe、C–F、CF₃、NMe₂、二氧六环、吡咯基等均兼容，以良好至优秀产率和高er得到轴手性无环烯烃。苄基类Grignard试剂芳环带给电子/吸电子基或卤素(C–F、C–OMe)不受影响；1‑萘甲基硼格氏试剂亦适用；新戊基格氏试剂可得中等产率和高er；芳基格氏试剂经换用L11/L15配体修饰后可实现三芳基取代轴手性烯烃的构建。苯环替代萘环因轴手性旋转能垒降低导致er变差。

应用研究

该反应可顺利放大至4.0 mmol规模，以96%产率和94:6 er得到1.29 g目标产物3aa。产物经三氟酐处理可得三氟甲磺酸酯关键中间体（保留轴手性），再经镍催化烷基交叉偶联引入乙基；也可通过邻位锂化/亲电淬灭序列引入甲酰基或三甲基硅基，展示了该类轴手性无环烯烃作为合成砌块在复杂分子多样化衍生中的潜力。

机理研究

对照实验表明无镍时无产物，排除镁介导途径；Ni(II)前体无效说明由Ni(0)对乙烯基C–O键氧化加成启动。用手性配体对映体得相反构型产物证实催化控构；全Z‑保留说明几何选择性不依赖配体手性。苯乙烯基碘模拟实验提示(Z)‑苯乙烯基镍杂环具构型流动性，可发生催化剂控制的动态差向异构化(DKE)。DFT计算显示底物配位后氧化加成的能垒低且无明显对映区分(非对映选择性步骤)，生成一对非对映镍杂环IntB/(Ra,R_L)‑IntB'，其中不利对映体可经低能垒(2.5 kcal/mol)差向异构化为有利构型IntB，随后转金属化(TS2, ΔG‡=4.0 kcal/mol)为决速和对映决定步骤，(Ra,R_L)路径TS2'能垒显著更高(9.8 kcal/mol)，最终还原消除得Z‑构型轴手性产物并再生Ni(0)。IGMH分析揭示优势过渡态TS2中存在萘基‑配体π‑π及C–H···π相互作用稳定结构，而TS2'受空间排斥不利，合理解释高对映选择性。

总结

本研究首次实现了苯并呋喃衍生物的阻转选择性脱芳香交叉偶联，在手性镍催化下通过对乙烯基C–O键的对映‑及Z‑选择性活化，高效构建了多样轴手性无环烯烃。实验与理论研究表明，两个非对映六元(Z)‑苯乙烯基镍杂环中间体间的催化剂控制动态差向异构化使反应"汇聚"至单一对映体产物通道，是实现高收率与高对映选择性的关键。该方法条件温和、底物范围广，为轴手性烯烃的不对称合成提供了新范式。

文献详情

• Authors: Kun Liu, Yusen Lu, Xuying Li, Siyuan Zhang,      Haiqun Cao, Lili Zhao, Zhi‑Chao Cao
• Title: Atroposelective Dearomative Cross‑Coupling of      Benzofuran Derivatives by Z‑Selective Functionalization of the      Vinyl C–O Bond
• Journal: Angewandte Chemie International Edition,      2026, e2984592
• DOI: https://doi.org/10.1002/anie.2984592

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