【Org. Lett.】河南农业大学申文波:利用氧化生成的金属卡宾进行芳烃的Friedel-Crafts反应:通过可控的炔酮环化反应实现多环芳烃的合成

河南农业大学申文波团队通过氧化生成的铜卡宾中间体进行芳烃的Friedel-Crafts反应。利用易于获得的炔酮，该策略能够快速合成各种多环芳烃，同时避免了使用危险且具有潜在爆炸性的重氮底物。用炔酮替代传统的重氮底物，为生成铜卡宾提供了安全便捷的途径。此外，采用金催化法，通过Büchner环扩张途径，可快速获得含有合成难度较高的四级碳原子的苯甲酰基苯并[a]萜烯-10(9aH)-酮。

Abstract

The Friedel-Crafts reaction of arenes by oxidatively generated α-oxo copper carbenes is disclosed for the first time, in which easily available ynones are transformed in one pot into polycyclic aromatic hydrocarbons through sequential oxidative copper catalysis and base-promoted cyclization, which is complementary to the traditional generation of copper carbenes from diazo compounds. Importantly, the replacement of traditional diazo substrates with ynones allows a safe and convenient procedure for the generation of copper carbenes. In addition, when the same ynones are employed as starting materials, benzoylbenzo[a]azulen-10(9aH)-ones bearing synthetically challenging quaternary carbons can be exclusively formed under gold catalysis.

图 1 从炔烃生成α-羰基金属卡宾

高效合成多环芳烃（PAHs）是有机化学和药物化学领域的重要研究方向之一。多环芳烃（如10-蒽醇、dibenzo[a,c]xanthen-14-ones及benzoylbenzo[a]azulen-10(9aH)-ones具有结构多样性且意义重大，作为结构单元，频繁出现在无数天然生物活性分子、材料构建块以及药物的关键结构片段中。因此，针对此类化合物的合成已开展了大量研究。主流的合成方法，包括2-联苯取代的1,3-二羰基化合物的C-H键活化、双乙烯基联苯衍生物的环闭合异构化（RCM）、双芳基重氮盐与炔烃之间的分子间苯并环化反应均已得到充分报道。然而，这些方法大多存在局限性，例如反应条件苛刻、起始原料具有爆炸性以及涉及正向反应环境。鉴于多环芳烃的重要性及现有方法的缺点，开发多环芳烃的新合成途径虽具挑战性，但仍极具现实意义。

参与过渡金属催化级联环化反应的金属卡宾是合成化学中活性极高且至关重要的中间体。其中，重氮化合物的过渡金属催化反应构成了有机合成中一系列强有力的方法。然而，这些串联反应通常需要使用危险且具有潜在爆炸性的重氮化物底物；因此，开发一种可替代的烷基卡宾前体一直是长期以来的研究方向。最近，铜催化的炔烃氧化环化反应据推测涉及α-氧代铜卡宾，这些是大部分有用反应的多功能中间体，包括X-H插入反应、环丙烷化反应、oxa-Nazarov cyclization以及卡宾/炔烃复分解反应，代表了金属卡宾化学领域的一项重大进展，因为它避免了使用不安全且具有潜在爆炸性的重氮化合物。用炔烃替代传统的重氮底物，为金属卡宾的生成提供了一种安全且实用的方法。此外，更易获得且环保的地球丰度铜催化剂也受到了广泛关注。尽管取得了这些显著成就，但迄今为止尚未有文献报道采用该策略通过氧化生成的铜卡宾对芳烃进行Friedel-Crafts反应。

受上述结果以及作者对铜和金催化研究的持续关注所启发，设想可以通过炔酮的可控环化反应来合成多环芳烃。在此，报道了利用N-氧化物作为氧化剂，通过Friedel-Crafts反应实现这种铜催化的炔酮氧化环化，从而能够以中等至良好的收率，在广泛的底物范围内，对各种有价值的10-菲诺醇和二苯并[a,c]萘-14-酮进行多样化和实用的合成。还发现，在金催化下，使用相同的炔酮底物也可选择性地获得苯甲酰基苯并[a]吡咯烷-10(9aH)-酮。

图 2 反应条件优化

Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2 (0.2 mmol), catalyst (10 mol %), 0.05 M, 120 °C, and 0.5 h, in vials.

以多种过渡金属为催化剂，研究了炔酮1a与N-氧化物的反应，最终得到10-菲啰啉醇3a。优化条件为：以Cu(CH₃CN)₄BF₄为催化剂，DCE为溶剂，120 °C下反应，得到10-菲啰啉醇3a的纯化收率为74%。其他过渡金属催化剂，如Cu(CH₃CN)₄PF₆、CuOTf、Cu(PPh₃)₃Br、Cu(OTf)₂、Cu(hfacac)₂、Zn(OTf)₂、Y(OTf)₃或Sc(OTf)₃，效率较低。与其他路易斯酸（如Zn、Y和Sc）相比，铜催化剂表现出更强的反应活性。此外，使用3,5-二氯吡啶N-氧化物2b作为氧化剂时，该转化效率较低。溶剂的选择至关重要，其中二氯乙烷（DCE）效果最佳，而四氢呋喃（THF）、苯氯（PhCl）和苯氟（PhCF₃）则效果较差。对照实验证明了铜催化剂和氧化剂的必要性，在没有催化剂和氧化剂的情况下，该氧化反应甚至无法产生微量的3a。此外，温度对该转化有显著影响，低温下3a的收率会受到影响。

图 3 10-菲酚的底物范围

在确定了最佳反应条件后，通过改变炔酮的结构，着手探索该反应的适用范围。该反应在具有不同R1取代基的炔酮上均能成功进行，这些取代基包括氟、氯、溴、甲氧基，甚至三氟甲基和缩醛等供电子和吸电子取代基，以62-78%的收率得到目标10-菲啰啉醇3a-3i。此外，含有供电子基团的R2-取代炔酮也能被很好地耐受，从而以43-64%的收率得到10-菲啰啉醇。相反，当炔酮被吸电子基团取代时，相应产物的收率较低，这可能是由于芳基的亲核性降低所致。取代基R2的电子效应在此转化中起着至关重要的作用。在现有条件下，具有不同电子性质的R3基团也能被接受，以61-77%的收率得到预期的10-菲啰啉醇。随后，源自3-噻吩基或烷基的炔酮也分别以63%和81%的收率得到相应的10-蒽酚3s或3t。尝试将反应扩展至m-MeOC₆H₄取代的炔酮时，仅得到了一组复杂的产品混合物。

图 4 Dibenzo[a,c]xanthen-14-ones的底物范围

除了合成10-菲啰啉醇外，该氧化Friedel-Crafts反应还可通过碱促进的环化反应用于制备dibenzo[a,c]xanthen-14-one，后者是抗生素FD-594的关键核心结构。具有不同电子性质的芳基取代炔酮反应耐受性良好，并以54%至75%的收率得到相应的dibenzo[a,c]xanthen-14-one（4a-4k），这些化合物带有氟、氯、溴、甲氧基，甚至三氟甲基和缩醛等各种官能团。4k的分子结构通过X射线衍射得到证实。

图 5 Benzoylbenzo[a]azulen-10(9aH)-ones的底物范围

此外，当采用相同的炔酮作为起始原料时，在金催化下，通过Büchner环扩张途径可专一性地生成含有合成难度较高的四级碳原子的苯甲酰基苯并[a]萜烯-10(9aH)-酮。在确定最佳反应条件后，发现该转化适用于一系列含R1取代基的炔酮，这些取代基包含氟、氯、甲基、甲氧基，甚至三氟甲基和缩醛等，可生成相应的苯甲酰基苯并[a]萜烯-10(9aH)-酮（5a-5j），收率为60-83%。化合物5a的分子结构已通过X射线衍射得到确认。此外，不同芳基取代的炔酮（R3 = 芳基）也可作为该转化的适用底物，以67-96%的收率得到相应的苯甲酰基苯并[a]萜烯-10(9aH)-酮（5k-5r）。萘基取代的炔酮、杂环取代的炔酮以及二茂铁基取代的炔酮也是该串联反应的合适底物，以64-73%的收率提供了相应的苯甲酰基苯并[a]萜烯-10(9aH)-酮（5s-5u）。该策略还可扩展至环己烯基或烷基取代的萘酮，分别以85%和71%的收率得到预期的5v和5w。尝试了在对位没有两个甲基基团的萘酮底物在金催化下反应，但未检测到相应的苯甲酰基苯并[a]萜烯-10(9aH)-酮产物。

图 6 控制实验

随后，将研究重点转向机理探究，并开展了多种对照实验。尝试将该反应扩展至烯酮，结果以46%的收率得到了环丙烷产物3u，且未观察到萘酚产物3u′的生成。10-菲啰啉醇3a在碳酸铯作为碱的条件下直接环化，通过SN_Ar反应几乎以定量收率直接得到dibenzo[a,c]xanthen-14-one4a。用碳酸铯作为碱处理化合物3m未能得到dibenzo[a,c]xanthen-14-one4a。测试了典型的Brønsted酸催化剂。通过Brønsted酸活化的三键对炔酮进行双重氧化，得到了主要产物。认为3m′可能是此类铜催化反应中的潜在中间体，随后将3m′置于最优反应条件下进行反应，未检测到3m的生成，从而排除了3m′作为3m形成的中间体。因此，这种炔烃氧化与先前相关的、由N-O键氧化剂介导的Brønsted酸催化炔烃氧化不同。随后，合成了重氮化合物1k′，发现1k′在当前的铜催化下反应确实以53%的收率生成了相应的3k。这些结果表明，铜卡宾很可能是该铜催化反应中生成的关键中间体。

图 7 合成转化

进一步研究了所合成产物的后续合成转化。首先，3m可与CH₃MgCl发生亲核加成反应，以近乎定量的收率得到10-(羟甲基)菲-9-醇6。此外，3m的羰基经LiAlH₄处理后被还原，以92%的收率得到化合物7。此外，3m经3-溴丙烯和二氯乙烷处理后，可分别以89%和86%的收率轻松转化为目标产物8和9。另外，使用LiAlH₄可还原5a的羰基，以80%的收率得到相应的二醇10。CH₃MgCl对5a的羰基进行亲核加成反应顺利进行，以78%的收率得到目标醇11。

总结：通过氧化生成的铜卡宾中间体进行芳烃的Friedel-Crafts反应。利用易于获得的炔酮，该策略能够快速合成各种多环芳烃，同时避免了使用危险且具有潜在爆炸性的重氮底物。用炔酮替代传统的重氮底物，为生成铜卡宾提供了安全便捷的途径。此外，采用金催化法，通过Büchner环扩张途径，可快速获得含有合成难度较高的四级碳原子的苯甲酰基苯并[a]萜烯-10(9aH)-酮。

文章信息：

Friedel-Crafts Reaction of Arenes by Oxidatively Generated Metal Carbene: Divergent Synthesis of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons via Controllable Cyclization of Ynones

Qiu-Yue Cui, Kua-Fei Wei, Mingqin Zhao, Xiaoming Ji, Dong-Can Lv, Guang-Ce Jiang, Long-Wu Ye, Wen-Bo Shen*

DOI: 10.1021/acs.orglett.6c01187

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