华南农业大学李兆东等团队 Org. Lett.:钯催化动态动力学去对称化——同时构建轴手性与连续碳手性中心
（图源：Org. Lett.）
导读：
同时含有轴手性和中心手性的联芳基骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子和手性催化剂中。然而，在一锅中同时构建轴手性和两个相邻碳手性中心，此前从未实现。华南农业大学李兆栋等团队在《Organic Letters》上发表研究论文，首次报道了钯催化的动态动力学去对称化（Dynamic Kinetic Desymmetrization） 反应——以构型不稳定的杂联芳基三氟甲磺酸酯为底物，与氮杂/氧杂双环烯烃发生不对称开环偶联，一步构建了同时含有一个轴手性和两个连续碳手性中心的复杂阻转异构体。
该方法以高达99%产率和99% ee获得系列产物（>40例），底物范围涵盖多种杂联芳基底物（异喹啉、菲啶、喹唑啉、吡嗪等）和双环烯烃（氮杂/氧杂苯并降冰片二烯）。克级反应（2.0 mmol）产率88%，ee保持。产物可经氢化、氮杂环丙烷化、硼氢化-氧化等后期衍生化，并成功转化为新型手性有机催化剂和抗肿瘤先导化合物。DFT计算和机理实验支持反应通过动态动力学不对称转化（DYKAT） 路径进行。该工作为多元素立体控制提供了新策略。
一、研究背景与挑战
1.1 多元素立体控制的难题
同时含有轴手性和中心手性的联芳基骨架是天然产物、生物活性分子和手性催化剂中的优势结构（Scheme 1a）。然而，同时构建一个轴手性和两个相邻碳手性中心（即三个立体元素）面临巨大挑战：既要控制联芳基的旋转受阻（轴手性），又要控制两个新生成碳中心的绝对和相对构型。
1.2 杂双环烯烃的不对称开环
杂双环烯烃（如7-氮杂/氧杂苯并降冰片二烯）是构建手性骨架的通用砌块，可通过过渡金属催化的不对称开环（ARO） 反应实现去对称化（Scheme 1b）。然而，将其应用于构建复杂阻转异构体（特别是同时含轴手性和多个中心手性）的研究极少——目前仅Shi课题组报道了一例Pd(II)催化的轴选择性C-H官能化。
1.3 动态动力学不对称转化（DYKAT）的局限
构型不稳定的杂联芳基可通过DYKAT策略高效构建轴手性分子，已有多种报道（Heck偶联、双催化、光/钯协同催化等）。然而，现有方法仅在构建轴手性的同时引入单个碳手性中心，无法同时构建两个连续碳手性中心。
1.4 本工作策略
作者提出：将DYKAT策略与去对称化策略相融合——以构型不稳定的杂联芳基三氟甲磺酸酯为底物，与杂双环烯烃发生Pd催化的不对称开环偶联，实现同时构建轴手性和两个连续碳手性中心（Scheme 1c）。
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二、条件优化（Table 1）
以1-(异喹啉-1-基)萘-2-基三氟甲磺酸酯（1a）和叔丁基-1,4-二氢-1,4-环氧亚氨基萘-9-羧酸酯（2a）为模型底物，筛选Pd预催化剂、配体、碱、溶剂等。
关键发现：
配体：轴手性双膦配体（BINAP）优于其他类型
碱：HCO₂Na和DIPEA组合最佳
溶剂：乙酸乙酯（EA）最优
温度：80 °C
最优条件：Pd(PPh₃)₄（5 mol%）、R-BINAP（6 mol%）、HCO₂Na（3.0 equiv）、DIPEA（5.0 equiv）、EA、80 °C、24 h → 产物3产率88%，ee 98%，dr >20:1
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三、底物范围
3.1 杂联芳基三氟甲磺酸酯的底物范围（Scheme 2）
异喹啉环上取代：
4-位/5-位卤素（F、Cl、Br）：产物8-18，产率59-90%，ee 97-99%
5-位醛基（19）：产率降低（33%），但ee保持（98%）
氰基（20, 22）：产率72-73%，ee 97-98%
甲基（21）：产率59%，ee 96%
苯并菲啶（23）、喹唑啉（24）：产率52-76%，ee 99%
7,8-苯并[h]异喹啉（25）：产率仅25%（位阻极大），但ee仍99%
吡嗪（26）、苯（27）：产率70-81%，ee 96-97%
克级反应：2.0 mmol 1a，产物3产率88%，ee 98%（放大后保持）
绝对构型：X-射线单晶衍射确定3为(Ra,1R,2S)（CCDC: 2468135）
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3.2 杂双环烯烃的底物范围（Scheme 3）
氮杂苯并降冰片二烯：
氧杂苯并降冰片二烯（条件稍作修改：Pd(PPh₃)₄ 10 mol%、R-BINAP 12 mol%、HCO₂Na 1.0 equiv、DIPEA 2.0 equiv、EA、70 °C、36 h）：
不同电子效应底物（42-46）：产率40-60%，ee 94-98%
1,4-二取代（47，大位阻）：产率40%，ee 99%
氧杂底物产率低于氮杂（氧配位能力弱，不利于碳钯化）
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四、衍生化与合成应用（Scheme 4）
4.1 后期衍生化（Scheme 4a）
脱保护 + 缩合 → 咪唑48（产率85%，ee 98%）、三唑49（产率90%，ee 98%）
氢化 → 50（产率92%，ee 98%）
氮杂环丙烷化 → 51（产率86%，ee 98%）
硼氢化-氧化 → 52（产率76%，ee 98%），rac-52经X-射线确认（CCDC: 2468136）
4.2 手性有机催化剂应用（Scheme 4b）
产物3的脱保护胺衍生物可作为手性有机催化剂，催化苯甲醛与硝基烯烃的不对称Michael加成，产物收率78%，ee 60%。
4.3 抗肿瘤活性（Scheme 4c）
产物3对人肺癌细胞（A549）、人乳腺癌细胞（MCF-7）和人宫颈癌细胞（HeLa）表现出中等至良好的抗增殖活性（IC₅₀ = 8.2-15.6 μM），优于对照药物。
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五、机理研究
5.1 DYKAT路径验证
5.2 DFT计算
氧化加成：Pd(0)对C-OTf键氧化加成，生成Pd(II)中间体
迁移插入：烯烃对Pd-C键迁移插入，形成新的C-C键（对映选择性决定步）
质子解：生成最终产物，再生Pd(0)
计算表明，优势过渡态中配体与底物之间的非共价相互作用（C-H···π）是立体选择性的关键。
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六、总结与展望
华南农业大学李兆栋等团队开发了首例钯催化的动态动力学去对称化反应，以构型不稳定的杂联芳基三氟甲磺酸酯和杂双环烯烃为底物，一步构建了同时含有一个轴手性和两个连续碳手性中心的复杂阻转异构体（>40例，高达99% ee）。
核心创新：
立体元素数量突破：首次实现同时构建轴手性 + 两个相邻碳手性中心（共三个立体元素）
DYKAT + 去对称化融合：将动态动力学不对称转化与环烯烃去对称化开环结合
底物范围广：杂联芳基（异喹啉、菲啶、喹唑啉、吡嗪）和双环烯烃（氮杂/氧杂）均兼容
合成价值高：克级反应、多种衍生化、手性催化剂应用、抗肿瘤活性
机理清晰：DFT计算和实验支持DYKAT路径
挑战与未来方向：
意义：该工作突破了DYKAT策略在轴手性构建中仅能引入单一碳手性中心的局限，通过融合去对称化策略，首次实现了三个立体元素（一个轴手性 + 两个连续碳手性中心）的同时构建。该方法为复杂手性分子的模块化合成提供了新思路，在药物化学和手性配体开发中具有潜在应用价值。
论文信息
题目： Palladium-Catalyzed Dynamic Kinetic Desymmetrization: Enantioselective Construction of Atropisomers with Contiguous Stereocenters
作者： Kaifeng Chen, Chun-Dong Huang, Binhong Tan, Miao Sun, Haoyuan Lin, Zhang Zhang, Shao-Fei Ni, Yue Zhang, Zhaodong Li
期刊：Organic Letters, 2026
DOI： 10.1021/acs.orglett.6c01700
说明： 以上内容基于已发表学术论文进行整理与解读，版权归原作者与出版社所有。仅供学术交流与参
