中国农业科学院哈尔滨兽医研究所陈化兰院士团队开发Nb-PROTAC新技术,取得广谱抗流感研究新突破

流感病毒因频繁变异而容易产生耐药性，长期以来对全球公共卫生构成严峻挑战。传统抗病毒药物主要通过结合病毒蛋白上的关键靶点，抑制其功能发挥，但由于病毒极易发生突变，药物容易失效。因此，如何发掘新的作用靶点，并开发兼具广谱性和高效性的抗病毒策略，已成为当前亟待突破的科学难题。

该文章亮点如下：

1. 策略创新：从“功能抑制”转向“精准粉碎”

传统抗病毒药物多以“抑制病毒蛋白功能”为主要策略，而 Nb-PROTAC 则采用“靶向降解”的全新思路，通过“劫持”宿主细胞内蛋白质降解系统，直接诱导目标蛋白被清除。研究团队经过巧妙设计，将针对流感病毒高度保守蛋白 NP 的特异性纳米抗体，与细胞内负责蛋白降解的 VHL E3 泛素连接酶相关结构进行融合，成功构建出基因编码的 Nb-PROTAC 系统。

2. 作用广谱：覆盖H1至H16所有经典亚型

该研究系统评估了 Nb-PROTAC 对不同亚型流感病毒 NP 蛋白的降解效果。结果显示，Nb-PROTAC 能够高效诱导所有已知 16 种经典甲型流感病毒（H1—H16）NP 蛋白降解。在体外实验中，Nb-PROTAC 显著抑制了人类季节性流感病毒（H1N1、H3N2），以及具有跨宿主感染潜力的禽流感病毒（H5N1、H7N9、H9N2）在细胞内的复制。进一步地，研究团队利用肺部靶向腺相关病毒递送系统（AAV-LungM3），将 Nb-PROTAC 递送至小鼠肺脏中进行基因表达，随后分别感染致死剂量的 H1N1 和 H5N1 病毒。结果表明，该策略不仅显著降低了小鼠肺部和鼻甲中的病毒载量，还使感染 H1N1 和 H5N1 病毒的小鼠存活率分别达到 90% 和 80%，显示出良好的体内保护效果。

3. 机制新颖：独特的自噬-溶酶体降解路径

通常认为，VHL 介导的 PROTAC 降解主要依赖泛素-蛋白酶体系统（UPS）。然而，本研究揭示了其作用机制与经典PROTAC降解模式并不完全相同：Nb-PROTAC 诱导流感病毒 NP 蛋白发生泛素化后，主要通过自噬-溶酶体途径（Autophagy-lysosome pathway）完成降解，而非单纯依赖传统的蛋白酶体途径。研究进一步证实，这一降解过程高度依赖自噬受体 OPTN 的识别与参与，为理解 PROTAC 介导的病毒蛋白降解机制提供了新的认识。

总结与展望

本研究建立了一种以纳米抗体为核心的新型抗病毒平台，通过精准降解高度保守的病毒 NP 蛋白，有效规避了传统抗病毒药物容易产生耐药性的难题。更重要的是，该研究构建的 Nb-PROTAC 平台具有较强的可拓展性和普适性。通过替换靶向不同病原体的特异性纳米抗体，该系统有望拓展应用于冠状病毒、非洲猪瘟病毒等其他高变异病原体，发展成为一种通用型广谱抗病毒技术平台。

随着体内基因递送技术，如 AAV、LNP 等的日益成熟，Nb-PROTAC 作为一种创新型抗病毒干预手段，有望为应对未来流感大流行及其他新发突发传染病提供重要的战略技术储备和治疗新策略。

该文第一作者为庄艺超博士，孔晖晖研究员和陈化兰院士为论文共同通讯作者。该研究得到黑龙江省自然科学基金和中国农业科学院创新工程等项目支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02666-9