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② 基因编辑猪→实锤IRX6为微胶质特有转录因子；
标题：家族单细胞图谱揭示了猪妊娠及胎儿生长受限的关键细胞类型
尽管已有大规模单细胞图谱，但单一个体所有组织的完整图谱仍面临挑战，
尤其是妊娠期母体快速生理适应及胎儿生长受限（FGR） 的细胞机制研究受限。人类样本难以获取，而猪因解剖和生理与人类相似，成为理想模型。
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《单细胞图谱：
同一体视角下妊娠心脏重塑与FGR营养轴》
团队从一头怀孕母猪及其胎儿采集115个和119个组织，16小时内完成解离，测得256万个细胞【图1】。
共注释出76种主要细胞类型和412种内皮亚型【图2】。脑与外周内皮在生长、免疫和代谢上均不同【图3A】。
图2.构建“一体化”单细胞图谱并表征胎儿
及成年猪全身器官
内皮细胞（EC）分布特征
脑部内皮免疫相关基因（如SLA家族和CD36）表达很低，而外周内皮表达很高，说明脑血管具有独特的免疫保护机制【图3C】。
图3.59个器官中内皮细胞的器官内异质性
及免疫调节功能多样性
思路复现：快速采集所有组织，用标准化解离方案处理后测序。按器官聚类注释，重点比较脑与外周内皮的免疫通路差异。
因胎儿与母亲遗传背景一致，团队系统识别出多种细胞类型特异性转录因子。
在11个脑区中，IRX6仅在小胶质细胞中高表达，tau分数达0.98【图4E-F】。
通过基因编辑猪和snATAC-seq验证，IRX6的染色质开放区域仅存在于小胶质细胞【图4G】。
敲除IRX6后，小胶质细胞内突触修剪和细胞因子相关基因表达改变【图4J-M】，证明IRX6是小胶质细胞功能的关键调控因子。
思路复现： 从全组织数据中用tau分数筛选特异性TF。
对候选基因做基因编辑猪，用snATAC-seq验证染色质可及性，再对敲除猪的小胶质细胞做差异分析。
团队对未孕、孕晚期和产后母猪的心脏四个区域进行单核测序，发现孕晚期心肌细胞和内皮细胞变化最大【图5A-C】。
图5.猪心脏在NP、LP和PP状态下
的动态细胞与功能适应性变化
一种称为Cap2的毛细血管内皮在孕期大量增加，产后恢复基线【图5G-H】。Cap2高表达脂肪酸转运基因（LPL、FABP3），而另一种Cap1高表达葡萄糖转运基因【图5I-J】。
功能实验证实，过表达这些基因可增强内皮细胞摄取脂肪酸【图5M-N】。这表明怀孕心脏通过切换能量底物满足代谢需求。
思路复现： 取不同孕期母猪心脏做snRNA-seq。对内皮细胞细分亚群，用脂肪酸摄取实验（BODIPY-C16）验证转运功能。
同一母体内，生长受限胎儿的胎盘滋养层细胞中，中性氨基酸转运蛋白SLC1A5和SLC38A2表达降低【图6C-D】。
这些胎儿血清亮氨酸浓度下降【图6Q】，肌肉中一种II型肌纤维亚型（IIC1）比例减少【图6E-F】。
体外类器官实验表明，敲低这两个转运蛋白会减少亮氨酸摄取，补充亮氨酸可恢复II型肌纤维比例【图6H-O】。
在猪和鼠的孕期亮氨酸干预实验中，限制亮氨酸导致胎儿体重下降，后期补充只能部分挽救【图6P-T】。
图7.比较分析表明，猪、人类和小鼠之间
的细胞类型及
基因表达程序具有跨物种保守性
跨物种分析显示，人心脏也存在类似Cap2亚型，人滋养层同样高表达SLC1A5和SLC38A2【图7F-G】。这套图谱帮我们更好理解怀孕适应和胎儿发育是怎么回事。
思路复现：对比生长受限与正常胎儿的胎盘单细胞数据，锁定下调的转运蛋白。
用类器官敲低验证功能，再用孕期限制亮氨酸的动物实验确认表型。最后用MetaNeighbor做跨物种比对。
该图谱揭示妊娠期心脏Cap2亚型代谢重编程，并阐明FGR中L-亮氨酸转运不足致肌纤维减少、体重下降。
跨物种分析显示关键细胞类型保守，为妊娠适应及FGR干预提供新靶点。
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