IF48.5!恭喜华中农业大学团队斩获《Nature》!靶向HPCS,从根源阻断肿瘤进化!

肺癌尤其是肺腺癌作为全球高发且致死率高的癌症，虽已有靶向与免疫治疗的进步，但仍因肿瘤异质性及耐药性而面临挑战；近年单细胞转录组研究发现，瘤内存在高度可塑性细胞亚群，推测其为进展与耐药关键，但因缺乏体内精准追踪工具而尚未被直接证实。

本研究拟通过构建能在活体肺癌模型中特异性标记、追踪并清除高可塑性细胞亚群的基因工程小鼠模型，系统揭示其在肺癌发生发展、维持及治疗耐药中的作用，从而评估靶向此类细胞的治疗潜力。

1️⃣多模态操控与示踪：基于 Slc4a11启动子整合 mScarlet、Cre‑ERT2 及白喉毒素受体，实现高可塑性细胞的可视化、时空谱系追踪与特异性清除。

2️⃣双分泌荧光素酶谱系追踪系统：通过Flp诱导的Gaussia荧光素酶和Cre诱导的Cypridina荧光素酶，实现活体、纵向、无创监测不同癌细胞克隆的生长动态。

单细胞测序确定Slc4a11与 Itga2为高可塑性细胞标志物，在 KP 肺腺癌中占比约 13.1%。经 Slc4a11‑MCD 系统验证，mScarlet⁺ HPCS 占 GFP⁺ 癌细胞 17.0%，呈小簇/散在分布，且密度随病理分级上升，证实该系统可特异性标记 HPCS，其比例随肿瘤恶化递增（图1）。

HPCS 是细胞状态转换的核心枢纽，可在体内分化为多种肺癌细胞状态，是肿瘤异质性的主要来源；AT1样细胞可塑性极低，而非HPCS细胞可动态重获HPCS特征，二者可相互转换（图2）。

HPCS 自身静息但子代细胞增殖能力强，其来源细胞生长潜能显著更高；早期清除HPCS可阻断肿瘤恶性进展、减少高增殖及杂交状态细胞，在已形成肿瘤中清除则能显著缩小肿瘤体积，表明HPCS驱动肿瘤生长与恶性进展（图3）。