基于微生物群的解决方案在农业食品系统中的潜力

目前基于微生物群落的农业生产力提升、食品加工以及人类营养方面的解决方案尚未有成功实现商业化的案例。采用基于系统的策略，考虑微生物群落的生态特性，或许有助于对现有工具进行微调，以提高其可靠性，并促进创新和更广泛的推广。

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宿主相关的微生物群落对于食品生产系统以及人类的营养与健康至关重要。利用这些微生物群落或许有助于提高食品和营养的安全性、增强公共卫生、减缓气候变化以及减少土地退化1,2 。尽管目前已有若干微生物群落解决方案正在研发或在农业食品、动物营养、生物技术、诊断、制药和健康等领域实现商业化3 ，但成功在食品加工之外领域实现商业化的产品数量远低于预期，而在农业、畜牧业及其他终端用户群体中得到更广泛采用的产品更是少之又少。这引发了对微生物群落研究向实际应用转化可行性的担忧4 。微生物群落解决方案的效率和可靠性不一致是其商业化和进一步发展的主要障碍，亟需引起重视。

与植物和动物相关的微生物群落很可能是开发新型农业解决方案的潜在目标，原因在于它们与宿主有着密切的关联，这种关联能够调节宿主的健康和生产力，而且由于对提高生产强度（例如水培系统）和可持续性的需求不断增加，这一领域也正不断发展。新兴的诊断技术能够收集有关微生物群落的信息，作为宿主健康或生产力的指标，以预测作物疾病的爆发，选择合适的作物或动物遗传品种，并提高农业实践的效率。相比之下，治疗技术则会主动改变宿主的代谢和微生物群落，使其朝着理想的状态转变，以优化宿主的健康或生产力，同时还能确保微生物群落及其功能的长期稳定性和有效性。在农业中，能够为土壤提供可利用养分的生物肥料和生物杀虫剂可以减少对对环境、食品质量和人类健康有害的合成化学品的使用，同时保持生产力。在动物养殖体系中，微生物疗法或许能够减少抗生素的使用需求，并降低与人畜共患病相关的人类病原体载量，从而直接对公共健康产生积极影响。

尽管宿主的遗传、生理和生态特征存在巨大差异，但新的研究见解表明，普遍的生态进化过程控制着宿主微生物群落的形成（例如，通过宿主选择、微生物能力及相互作用、宿主免疫反应和环境条件等），并决定了基于微生物群落的解决方案的成功与否，但这些过程尚未充分融入其发展之中。我们认为，利用生态和进化框架，并采用基于系统的研究方法来填补这些知识空白，能够提高在食物生产系统中与宿主相关的基于微生物群落的解决方案的效率和成功率。

Cataloguing a vast microbial diversity

基于微生物群的解决方案的开发首先取决于对微生物群的特征分析。美国和欧洲的资助机构分别在与微生物群相关的研究上投入了超过 10 亿美元和 14 亿欧元1，8 。这些初步研究中产生的大量微生物群数据如今为未来的研究提供了实证基准。现在可以利用人类、动物和农作物的全球微生物群目录作为未来应用研究的参考。现有的数据揭示了不同宿主之间微生物群组成的广泛差异，这些差异反映了宿主的遗传特征、代谢过程和环境因素，以及宿主的行为。对这些变异来源的更深入理解可能会提高诊断工具的分辨率。

随着计算技术的发展，分析这些不断增多的数据的能力也得到了提升。机器学习是人工智能和计算机科学的一个分支，它能够对这类复杂数据进行分析，并可能有助于识别个体微生物或微生物群落，从而作为宿主健康状况的指标，或者成为未来干预措施的候选对象。11. 然而，将机器学习用于精准诊断仍处于起步阶段，未来的研究对于将基于微生物组的解决方案应用于先进诊断以及将这些发现转化为治疗技术是必不可少的。12. 在接下来的十年里，创新可能会受到从数据收集和分析方面的投资所产生的新见解的推动。1

Microbiome-based solutions and applied science

对微生物群的更深入理解促进了相关技术的发展，这些技术能够添加、移除或刺激微生物群中的特定部分，或者将这些策略结合起来（图 1）。益生菌会引入一组微生物，通常以饮食（动物）或种子、土壤（植物）补充剂的形式，引入到原有的微生物群中，以增强宿主的生产力和健康状况。在农业系统中使用的益生菌（即微生物接种剂）已经使用了一个多世纪，其中包括一些固氮和促进磷溶解的微生物，它们为植物补充营养物质或保护其免受其他非生物（例如干旱）或生物（即病原体）压力的影响等。然而，由于产品在进化方面的多样性不足、配方的稳定性不一致以及与当地土壤和植物微生物群落的竞争等原因，这些技术未能得到广泛采用。该领域的最新研究旨在提高产品性能的成功率，并进一步用微生物干预措施取代传统的杀虫剂、除草剂和化肥，以提高作物产量，同时考虑到环境因素以及植物与微生物群落之间的相互作用，这与联合国的建议相符2

图 1 | 用于管理微生物群落作为生态系统的更新工具集。新兴的微生物群解决方案旨在通过关注其成员的生态特性来管理微生物群落。去除微生物的策略利用了目标细菌有限的生态耐受性，而营养添加策略则侧重于它们的生态偏好。添加微生物的策略必须考虑所引入的微生物到达目标组织并与定居细菌竞争的能力。越来越多的研究表明，综合策略的成功率有所提高。蓝色圆环包含了目前阻碍微生物群解决方案广泛采用和发展的障碍。红色圆环包含了消除或减轻这些障碍的建议。

随着膳食纤维摄入量、肠道微生物群以及宿主健康之间的联系愈发紧密，人们对于饮食作为改善微生物群的一种手段的重视程度也不断提高。12 预消化物（能够刺激宿主自身微生物群特定成员生长的物质 14）易于工业化生产并作为饲料补充剂进行应用。在家禽养殖中，预消化物膳食补充剂（例如菊粉、低聚果糖和低聚半乳糖）能够刺激有益的肠道固有微生物的生长，调节宿主的免疫反应，改善肠道功能，并防止病原菌的定植 6，15。将益生菌与预消化物相结合（即合生元）能够提高益生菌的效果 14（图 1）。由于维持微生物菌株或群落的活动极其耗费人力、成本高昂，且在某些情况下不可行，后消化物（即灭活微生物或对宿主有益的成分的制剂，参见 ref. 14）作为工业发展的可行替代方案应运而生。后生元的效力在极少量的情况下也能体现出来，因此它们易于生产、运输、储存，并且能够应用于食品生产体系中（例如，与肥料、种子处理剂或灌溉相结合，或者作为饲料添加剂）。

微生物组干预措施过去一直侧重于无针对性地去除一部分微生物组（例如使用抗生素或杀虫剂），而不论其致病性如何，但对宿主与微生物组之间相互作用的更深入理解揭示了广泛使用抗生素对人类和食品生产系统都存在的危险16，并且这一挑战依然严峻。诸如基于 CRISPR 的技术等新方法可能会被用于选择性地杀死致病微生物或控制微生物组中的基因表达，或者向微生物组中引入新的基因，使其能够作为生物化学产物表达出来；17 但是，此类技术的伦理问题依然存在。

微生物群移植（MT）结合了抗生素使用和微生物添加的手段，将有益的微生物群移植到患病的宿主体内，能够提高宿主的生产力和健康状况。在动物身上，粪便微生物群移植前先进行抗生素治疗会减少宿主内固有的细菌数量，增加营养物质的可用性，并减少与移植微生物的竞争。然而，关于引入微生物群落的成功定植和功能表达方面的不确定性仍然很高。

Ecology for microbiome-based solutions

为了使基于微生物组的解决方案对食品生产系统产生变革性影响，我们需要在开发、测试、验证和使用这些工具的方法上进行模式转变。这一转变的关键在于那些能够将目标微生物群视为动态、反应灵敏、相互作用且不断演化的生态实体的研究框架（图 2）。

图 2 | 一些关键的知识缺口阻碍了我们对微生物干预措施的预测和管理结果的持续把握能力。这些知识缺口（内圈）包括宿主与微生物群之间的生物相互作用，以及微生物群不同组成部分之间的相互作用（例如，细菌与真菌、细菌与原生生物的相互作用）；控制微生物群落形成的生态过程（例如，宿主和环境的筛选作用）；进化过程（例如，水平基因转移在微生物群落功能中的作用）；以及微生物之间以及宿主与微生物群之间的交流方式。要改进并进一步发展微生物群解决方案，就必须系统地解决这些知识缺口（外圈）。未来，从更多种类的微生物中开发产品（例如，目前大多数与作物相关的产品都来自根瘤菌、芽孢杆菌、链霉菌和白腐菌）可能会带来更一致的结果，而合成群落和合生菌则有可能提高效率。这还可以通过从核心微生物群落（始终在宿主体内定植的微生物）中选取微生物产物来进一步加强，从而提高引入微生物的成功率。最后，将微生物群落纳入现有的实践（例如原位微生物群落工程和基于微生物群落的育种）能够提高食物生产系统的产量。

微生物会以几十年来生态学文献中所描述的方式与环境、宿主以及其他微生物相互作用。微生物群落会受到宿主特性的影响，比如免疫反应、衰老、基因构成，对于动物宿主而言，还包括行为。此外，还会受到社区成员的生态偏好（即竞争能力、营养偏好）以及它们合成有助于与其他微生物产生协同作用（如硝酸盐氧化细菌的情况）或对抗作用（如细菌素的情况）的分子的能力的影响，以及它们抵御干预的能力。幼年生物体的微生物群落呈现出与其他年轻群落相似的初级演替模式。在宿主出生或萌发之后，其微生物群落会变得更加多样化（例如在猪身上就有这样的情况19），并且会随着宿主的发育和衰老而持续变化，随着时间的推移会变得越来越专业化。尽管近半个世纪以来人们已经知道与宿主相关的微生物群落在生命早期最容易受到干预的影响20，但新的研究见解表明，引入的微生物也面临着在更多样化和专业化社区中成功建立的更激烈的竞争21。因此，联合治疗方法（即同时引入微生物以及它们建立所需的资源）的吸引力预计会增加。然而，由于在原生环境中研究微生物在自然群落中的相互作用存在很大困难（主要是因为难以在不干扰宿主的情况下采集这些微生物群落），这一领域仍面临一个主要障碍。主要原因是难以在不干扰宿主的情况下采集这些微生物群落。对塑造宿主微生物群落发展以及引入微生物群落定殖的因素有更深入的理解对于确定干预的最佳时间窗口、减少干预的频率以及加速其应用至关重要19。这将需要设计并开展长期研究，以确定宿主微生物群的时序变化情况，以及微生物群与宿主代谢之间的关系（这种关系在宿主代谢发展过程中会有所变化）。

引入微生物（如益生菌或代谢物）的定植受到宿主及其免疫系统的限制，这些宿主及其免疫系统会主动选择特定组织内的定居微生物群（例如，从土壤转移到植物组织中），直接调节引入菌群的成功率。使用来自核心微生物群（始终定植于特定宿主物种）或来自特定部位或组织群落的微生物，可以更有效地进行益生菌治疗，通过改善微生物群中有益成员的定植、适应和增殖以及恢复正常的微生物群落，尤其是在使用抗生素后18（图2）。这种有效性还可以通过应用生态（例如生物相互作用、宿主过滤）和进化（特征获取、突变）框架进一步增强。这些方法将有助于识别用于原位微生物群落工程的生化、微生物和分子工具，这有望彻底改变基于微生物群落的解决方案10。加深对微生物群落中各成员生态偏好的理解，将有助于确定治疗手段如何影响该群落中的生态位可用性（例如，通过添加益生元来增加营养物质，或者通过消灭本土微生物）；有助于建立对微生物群落对管理措施反应的预测性理解，并提高成功率。

生态学能够为微生物组解决方案的开发提供指导。例如，组合理论表明，微生物群落是由四个关键过程决定的：环境、宿主或其他微生物的选择作用、微生物向微生物组的扩散、通过进化实现的多样化以及随机过程。这一框架能够帮助选择能够在目标组织中成功定植的益生菌，预测特定疗法在何种环境条件或宿主条件下有效，并解释微生物组失衡时微生物治疗效果提高的原因。在治疗结束后，生态学理论能够帮助评估和预测其功能影响。例如，关键类群预计会以不成比例的方式对群落功能产生影响。

转向基于系统的和以生态为导向的管理方法将需要长期的规划、持续对研究和培训的投入，以及持续的政策支持。对于诊断方面，通过对长期队列研究或实地实验中微生物群落发展的持续监测，可以在短期内确定疾病的生物标志物，并在长期内生成预测的风险评估模型。对于益生菌，由于微生物群落的多样性和环境依赖性（例如，在基于微生物群落的恢复干预措施中22），进行大规模试验是必要的，以评估干预措施的有效性。从体外的微生物群落实验性操作转向现场的操作，将利用当地的微生物群落，这很可能会提高治疗效果并降低成本。

必须填补关键的知识空白，包括非细菌性解决方案（病毒、原生生物和无脊椎动物）可能发挥的作用，以及相互作用的群落如何在决定现有细菌技术的成功方面发挥作用。由于缺乏对它们生态学的深入研究，无法开发适用于这三类群体的应用程序10，13。可能需要新的概念来描述在宏观生态系统中未曾观察到的生态现象。例如，微生物群落融合描述了整个微生物群落的相遇、它们的交换以及由此产生的群落的组成和功能23，这在微生物组疗法中可能特别相关，因为其中会有意将新的群落引入现有的微生物群落（例如，在动物和植物的微生物组治疗中）。同时，开发微生物组素养项目以匹配公众日益增长的兴奋感并告知消费者选择也是至关重要的1 。同时，政策参与将确保微生物组产品迅速商业化（例如，简化监管流程）。

Conclusion

基于微生物组的解决方案改变了针对全球重大挑战的研究格局。微生物组研究促使人们对微生物有了更细致的认识，从将宿主及其微生物组视为一个整体，发展到认识到生物相互作用对宿主健康和性能的重要性。研究仍在开发新的产品以改善动物健康和提高农场生产力，并揭示基于微生物组的解决方案的新目标。然而，这些产品在更广泛推广方面所面临的瓶颈，如农场中的结果不一致以及基于微生物组的解决方案的制造和使用的物流要求，需要优先解决。未来十年，针对干预措施的目标和管理策略可能会显著增长。为了取得成功的结果，我们认为针对基于微生物组的解决方案设定的目标应将与宿主相关的微生物组视为复杂且动态的生态系统，并将生态学和基于系统的方法纳入从概念到商业化的创新流程中。

Acknowledgements

本次研讨会由亚历山大·冯·洪堡研究奖资助给 B.K.S.，并由德国综合生物多样性研究中心（iDiv）哈勒 - 杰纳 - 拿普尔斯提供支持。

Author contributions

B.K.S. 在与 N.E. 和 S.J. 的商讨中提出了这个想法，并主持了全体作者参加的讨论。S.J. 和 B.K.S. 负责撰写论文初稿，而所有作者也都为完善论文做出了贡献。

Additional information

Peer review information Nature Food thanks James McDonald and Emilia Hannula for their contribution to the peer review of this work.