1. 定义并验证高可塑性细胞状态（HPCS）
以Slc4a11为特异性标志物，构建基因工程小鼠模型，证实HPCS是肺癌细胞状态转换的核心枢纽，兼具双向分化潜能。
2. 明确HPCS的关键病理功能
HPCS驱动早期肿瘤恶变、维持肿瘤异质性，其消融可阻断良性-恶性转化，显著抑制已建立肿瘤的生长与负荷。
3. 揭示HPCS介导治疗耐药机制
化疗与KRAS靶向治疗后，HPCS存活并分化为耐药细胞群，联合消融HPCS可实现肿瘤近完全清除，逆转治疗抵抗。
4. 证实HPCS的泛癌与再生相关性
HPCS样状态普遍存在于多种癌种及损伤修复的上皮组织中，靶向uPAR的CAR-T细胞可有效清除HPCS，具广谱治疗潜力。
肺癌细胞可塑性是肿瘤进展与治疗耐药的关键驱动因素，现有放化疗、靶向治疗难以阻断细胞状态转换，晚期患者预后较差。高可塑性细胞状态（HPCS）被证实是细胞状态转换的核心枢纽，但针对该状态的靶向策略尚不成熟。研究旨在明确HPCS在肺癌进展中的功能，评估靶向HPCS的治疗效果，并揭示其调控肿瘤异质性与耐药的分子机制。
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可塑性——即细胞发生表型转变的能力——驱动癌症进展和治疗抵抗。最近的研究表明，实体肿瘤中的可塑性集中于一小部分癌细胞，但针对这种高可塑性细胞状态（HPCS）的体内原位功能研究尚属缺乏。
研究构建KP肺癌小鼠模型，通过Slc4a11位点敲入报告基因标记高可塑性细胞状态（HPCS）；结合谱系追踪、分泌型荧光素酶纵向监测及细胞消融技术，探究HPCS功能；利用单细胞测序解析其细胞状态转换；通过化疗、靶向治疗结合消融实验验证治疗敏感性；借助uPAR CAR-T细胞靶向HPCS，同时跨癌种及再生上皮数据集验证HPCS保守性。
单细胞转录组测序识别出LUAD的8种细胞状态，确定Slc4a11为HPCS特异性标记基因、Itga2为辅助标记；构建Slc4a11-MCD报告系统可精准标记HPCS，流式显示17.0±4.3% GFP+癌细胞为mScarlet+ HPCS，78.4±1.7%共表达Integrin α2；免疫荧光证实HPCS呈小簇/单细胞分布，且占比随肿瘤分级升高而显著增加（图1）。
图1.Slc4a11MCD/+报告系统可在体内标记高可塑性细胞状态（HPCS）
通过谱系追踪证实，HPCS具有强大的细胞状态转换能力，可分化为腺瘤和腺癌中所有观察到的癌细胞状态（图2c-f），且追踪14天后表型体积显著增加，是肿瘤异质性的核心驱动因素（图2g-h）。
对比AT1样细胞的谱系追踪显示，AT1样细胞可塑性低，仅能维持自身状态且表型体积收缩（图2i-k）。
移植实验表明，非HPCS细胞可动态获得HPCS表型，且HPCS形成肿瘤的效率是non-HPCS细胞的9倍（图2l-m）。
图2.高可塑性细胞状态（HPCS）是体内细胞状态转换的核心枢纽
通过分泌型荧光素酶纵向追踪发现，HPCS来源细胞的增殖能力显著高于随机标记细胞和AT1样细胞（图3c）。
HPCS本身呈静息状态（Ki-67阴性），但其分化后代快速进入细胞周期并驱动克隆扩张（图3d-e）。
早期消融HPCS可阻断不典型腺瘤样增生向腺瘤进展，减少大肿瘤病灶和高增殖细胞比例（图3f-i），而晚期消融则显著降低肿瘤负荷（图3m），证实HPCS对肿瘤进展和维持至关重要。
顺铂与MRTX1133主要清除non-HPCS，HPCS存活并富集于MRD；scRNA-seq证实HPCS可分化为多种耐药细胞状态。HPCS消融与化疗/靶向治疗联合可实现近完全肿瘤根除；此外，HPCS高表达Plaur，uPAR CAR-T可有效消融HPCS并显著抑瘤（图4）。
HPCS特征在结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌等多种癌种中普遍存在，且与耐药、复发相关的细胞状态高度相关（图5a）。
人类LUAD组织中存在uPAR+Integrin α2+的HPCS样细胞（图5b）。
HPCS签名、Slc4a11和Plaur在肺、胰腺、肠道、皮肤的损伤再生上皮中显著富集（图5c），且高氧损伤后小鼠肺AT2细胞中Slc4a11表达诱导上调（图5d），表明HPCS是癌细胞劫持上皮再生程序形成的可塑性状态。
图5.一种类似HPCS的状态，其特征为Slc4a11和Plaur的存在，在多种癌变组织和再生上皮中普遍存在
研究确立了HPCS作为癌细胞状态间相互转变的关键枢纽。靶向肺癌及其他癌瘤中的HPCS可能抑制癌症进展并根除治疗抵抗。
