东北农业大学许晓曦教授:嗜黏蛋白阿克曼菌通过铁死亡通路抑制结直肠癌细胞增殖的机制

研究背景与内容

结直肠癌（CRC）高发且呈年轻化，现有治疗面临复发、转移及副作用等挑战，开发安全高效的预防与辅助治疗方案成为研究热点。肠道微生态研究显示，Akk 菌（嗜黏蛋白阿克曼菌）可抑制结直肠癌发展，而铁死亡作为抗癌新靶点，其通路为 Akk 菌富集通路之一。本研究以 Caco-2 结直肠癌细胞为对象，对比巴氏灭活 Akk 菌、其代谢物（CFS）及后生元的干预效果，经多手段筛选与验证，发现 Akk 菌代谢物对结直肠癌细胞增殖抑制作用最强且低毒，可通过诱导 ROS 升高、调控铁死亡特征指标激活铁死亡通路，并协同调控多条相关信号通路，抑制癌细胞增殖并诱导其死亡，明确其通过铁死亡发挥抗 CRC 作用，为食品来源抗癌生物制剂开发提供科学依据。

关键结论

图1.巴氏灭活 Akk 菌、Akk 菌代谢物（CFS）、Akk 菌后生元在不同浓度（5-35mg/mL）、不同作用时间（24、48、72h）下对结直肠癌细胞 Caco-2 存活率的影响

图2. 检测 Akk 菌代谢物（CFS）不同浓度下对正常肠道上皮细胞 ncm460 存活率的影响；LDH（乳酸脱氢酶）释放量反映细胞膜损伤程度，图中对比对照组、灭活 Akk 菌组、后生元组、代谢物组的 LDH 水平

图3. ROS（活性氧）与氧化应激、铁死亡相关，通过荧光强度展示 ROS 含量

图4. 转录组分析中，Akk 菌代谢物组与对照组的差异基因分布。横坐标为基因表达变化倍数（log2FC），纵坐标为统计显著性（-log10P 值）

图5.从“生物学过程（BP）、分子功能（MF）、细胞组分（CC）”三个维度，展示差异基因的功能富集情况

图6. Akk 菌代谢物处理后，Caco-2 细胞中显著上调的前 20 条信号通路和显著下调的前 20 条信号通路

图7.MDA（丙二醛）是脂质过氧化标志物（铁死亡关键指标），GSH（谷胱甘肽）是抗氧化关键物质（铁死亡负向指标），Fe²⁺（亚铁离子）是铁死亡的核心触发因子，图中分别对比不同浓度代谢物及加 Fer-1 后的 MDA、GSH和Fe²⁺水平

图8.0、10、20mg/mL 代谢物处理 24h 后，Caco-2 细胞的划痕愈合情况

图9.通过 Annexin-V/7-AAD 染色，区分活细胞（Q3）、早期凋亡细胞（Q4）、晚期凋亡/坏死细胞（Q2）

未来的挑战与展望

（1）嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk 菌）的代谢物是抑制结直肠癌细胞（Caco-2）增殖的关键活性成分，其作用机制主要通过激活铁死亡通路实现—具体表现为诱导细胞内活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）及亚铁离子（Fe²⁺）含量升高，同时降低谷胱甘肽（GSH）水平，且铁死亡抑制剂（Fer-1）可逆转该效应。此外，Akk菌代谢物对正常肠道上皮细胞（ncm460）毒性极低，安全性良好，转录组分析进一步提示其可能协同调控 PI3K-AKT、Hippo 等关联信号通路。

  （2）目前缺乏动物模型和人体临床试验数据，需验证体内环境中代谢物的抑癌效果及安全剂量适配；未明确 Akk 菌代谢物中发挥抑癌作用的具体活性成分，其分离纯化、结构解析及靶点定位仍需突破；需解决不同人群肠道菌群、健康状况等差异导致的作用效果分化，优化个性化干预方案；铁死亡关联的 PI3K-AKT、Hippo 等信号通路的调控网络尚未完全阐明，需进一步明确分子间相互作用。

  （3）推进 Akk 菌代谢物从体外实验向动物模型及人体临床试验转化，验证其在体内的抑癌效果与安全剂量；鉴定代谢物中核心活性成分并实现分离纯化、规模化制备，为功能食品或生物制剂开发奠定基础；深化铁死亡及关联信号通路的分子调控网络解析；探索代谢物与现有临床治疗手段的协同作用，优化结直肠癌联合治疗方案；结合个体肠道菌群特征，开发个性化微生态调控策略；推动食品科学、微生物学与医学跨领域合作，挖掘更多肠道益生菌在癌症防治中的应用价值。

原文链接：

https://doi.org/10.1007/s12094-025-03984-0