【Angew】安徽农业大学/曹志超/借助乙烯基 C-O 键 Z 式选择性官能化,实现苯并呋喃的阻转选择性脱芳交叉偶联

近日，安徽农业大学/曹志超团队在《应用化学国际版》（Angew. Chem. Int. Ed.）发表题为“Atroposelective Dearomative Cross-Coupling of Benzofuran Derivatives by Z-Selective Functionalization of the Vinyl C─O Bond”的研究，首次建立苯并呋喃脱芳开环构建轴手性链状烯烃的新方法，拓展苯并呋喃的不对称转化类型；实现乙烯基 C-O 键活化过程中高 Z 式选择性 + 高对映选择性同步控制，打破传统反应优先生成 E 式烯烃的局限；揭示镍环中间体动态差向异构化调控立体选择性的新机制，为动态不对称催化提供新范例；原料廉价、条件温和、官能团兼容性好，产物衍生能力强，适用于药物合成、手性催化等领域。

苯并呋喃衍生物的催化不对称转化备受关注，可利用廉价原料构建手性分子。本文首次报道苯并呋喃的阻转选择性脱芳交叉偶联反应，用于构建轴手性化合物。该体系采用手性镍催化剂，实现乙烯基 C-O 键的对映选择性与 Z 式选择性直接官能化，高效合成高价值阻转异构链状烯烃。反应条件温和、底物适用范围广。结合实验与理论计算表明，反应的立体选择性源于非对映异构六元 (Z)- 苯乙烯基镍环中间体之间的动态差向异构化过程。

轴手性广泛存在于天然产物、生物活性分子、功能材料及优势手性配体 / 催化剂中，发展轴手性化合物的催化不对称合成方法一直是有机合成领域的研究热点。其中，阻转选择性开环官能化凭借原子经济性与步骤经济性优势，可高效构建带有原生官能团的轴手性联芳化合物，目前已被大量研究。现有研究对象多集中于二苯并环类化合物，而更易得的苯并环底物，尚未通过开环策略合成轴手性烯烃。苯并呋喃是天然产物、生物活性分子中的常见骨架，也是有机合成的大宗原料。目前针对苯并呋喃的不对称转化，主要集中于不对称氢化、2,3 - 双官能化、骨架编辑等方向，仅能构建中心手性，尚无利用其开环构建轴手性的报道。

本研究设想：通过金属催化活化苯并呋喃的乙烯基 C-O 键，实现不对称脱芳开环交叉偶联，制备轴手性链状烯烃。该类烯烃在药物化学、不对称催化领域应用潜力巨大，但该转化存在多重挑战：传统乙烯基 C-O 官能化优先生成热力学稳定的 E 式烯烃，难以实现 Z 式选择性；轴手性链状烯烃旋转能垒偏低，构型易消旋；分子内存在两类 C-O 键，易发生芳基 C-O 键竞争性断裂。针对以上难题，本文开发手性镍催化体系，实现苯并呋喃乙烯基 C-O 键的高对映、高 Z 式选择性脱芳交叉偶联，系统开展实验与机理研究，证实立体选择性由镍环中间体的动态差向异构化调控。

3. 研究内容

3.1 反应条件优化

以萘并呋喃与苄基格氏试剂为模板底物，以(Ni(cod)2为镍源，围绕手性配体、溶剂、温度开展筛选：

反应普适性优异，分为苯并呋喃（亲电底物）与格氏试剂（亲核底物）两大拓展方向，所有产物 Z/E 比例均＞20:1

3.3 合成应用

• 克级放大
  ：将反应放大至 4.0 mmol 规模，产物分离收率 96%，对映选择性 94:6，证明该方法具备实用合成价值；
• 产物衍生转化
• 三氟甲磺酰化：得到关键合成中间体，收率 95%；
• 镍催化烷基交叉偶联：实现烷基化修饰，收率 76%；
• 邻位锂化 - 亲电淬灭：分别实现甲酰化、硅基化，进一步丰富分子结构，证明产物可作为多功能合成砌块。

4. 机理研究

通过一系列对照实验明确反应基本特征：

1. 无镍催化剂、使用二价镍预催化剂时，均无目标产物生成，证明反应由 ** 零价镍 (0)** 启动，经历 C-O 键氧化加成过程，镁无法单独断裂 C-O 键；
2. 使用对映异构配体可得到构型相反的产物，证实对映选择性由催化剂调控；而 Z 式构型不受配体手性影响；
3. 以苯乙烯碘为底物开展交叉偶联，产物发生对映收敛，证明 (Z)- 苯乙烯基镍环中间体构型不稳定，存在动态差向异构化；
4. 底物引入大位阻邻位取代基后，差向异构化被抑制，产物发生消旋，证明该动态异构过程是实现高立体选择性的核心。

结合密度泛函理论解析催化循环与选择性起源：

1. 催化循环
   ：零价镍配合物与底物配位 → 乙烯基 C-O 键非对映选择性氧化加成，生成两种非对映六元镍环中间体（IntB、IntB'）；
2. 关键步骤：氧化加成能垒低且两者能垒接近，并非对映选择性决速步；IntB' 可快速发生动态差向异构化转化为更稳定的 IntB；
3. 决速步：金属转移（转金属化），优势中间体 IntB 的转金属化能垒（4.0 kcal/mol）远低于劣势中间体 IntB'（9.8 kcal/mol），动力学上优势路径占主导；
4. 最终经还原消除得到 Z 式轴手性产物，再生零价镍催化剂；
5. 非共价相互作用分析（IGMH）：优势过渡态存在强 C-H・・・π 作用与范德华作用实现稳定，劣势过渡态存在明显空间排斥，进一步解释立体选择性成因。
6. 

5. 总结

本研究首次实现苯并呋喃的阻转选择性脱芳开环交叉偶联反应，利用手性镍催化剂完成乙烯基 C-O 键的 Z 式、对映选择性官能化，高效构建系列轴手性链状烯烃。实验与理论计算共同证实：反应经由零价镍催化循环，六元 (Z)- 苯乙烯基镍环中间体的动态差向异构化是高立体选择性的核心来源。该方法条件温和、底物范围广、可规模化制备，产物可进行多步衍生。后续团队将继续优化反应效率，并拓展该动态不对称转化体系的应用场景。

文章信息:

标题：

Atroposelective Dearomative Cross-Coupling of Benzofuran Derivatives by Z-Selective Functionalization of the Vinyl C─O Bond

期刊及DOI：

Angew. Chem. Int. Ed. 2026, e2984592

doi.org/10.1002/anie.2984592