期刊：ACS Sustainable Chemistry & Engineering （IF=3.8）
原文链接：
https://doi.org/10.1128/spectrum.00641-22
背景
溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病（IBD）的主要类型，为反复发作的慢性肠道炎症，全球发病率逐年攀升，其发病机制复杂，涉及肠道屏障损伤、黏膜免疫紊乱、肠道菌群失调三大核心病理环节。目前临床治疗以氨基水杨酸类、糖皮质激素等药物为主，存在疗效有限、复发率高、副作用明显等问题，亟需安全、多靶点的新型干预策略。
益生菌、益生元及合生元（益生菌 + 益生元）因可调节肠道稳态，成为 UC 干预的研究热点。凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans） 是产芽孢型益生菌，具有耐胃酸、耐胆汁、抗高温等优势，能在肠道萌发定植，通过抑制致病菌、增强肠道屏障、调节免疫发挥抗炎作用；壳寡糖（COS） 作为天然益生元，兼具抗炎、抗氧化、修复黏膜、促进益生菌增殖等功能，二者单独干预 UC 已有初步研究，但联合使用的协同效果及系统作用机制尚不明确。
本研究聚焦凝结芽孢杆菌与壳寡糖的合生元组合，构建 DSS 诱导的小鼠结肠炎模型，从症状改善、炎症调控、屏障修复、菌群重塑、代谢调控多维度系统探究其干预效果与作用机制，旨在为 UC 提供安全高效的合生元干预新方案，为临床转化与制剂开发提供实验依据。
通讯作者：彭楠
主要单位：成都大学药学院
引 言
炎症性肠病（IBD）以克罗恩病和溃疡性结肠炎（UC）为主，全球发病率持续升高，其发病机制涉及肠道屏障破坏、黏膜免疫失衡、肠道菌群紊乱及环境因素的共同作用。目前 UC 临床药物治疗存在疗效有限、复发率高及副作用明显等问题，亟需安全、多靶点的干预策略。益生菌、益生元及合生元可通过调节肠道菌群组成、增强肠道屏障完整性、调控黏膜免疫应答缓解肠道炎症，成为 UC 研究热点。凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans）为革兰氏阳性产芽孢菌，耐胃酸、胆汁及高温加工，在肠道可萌发定植并发挥抗炎、调节菌群、增强屏障功能；壳寡糖（COS）作为低聚糖益生元，具有抗炎、抗氧化、促进益生菌生长、修复肠道黏膜等作用。尽管二者单独作用已有报道，但凝结芽孢杆菌联合壳寡糖对 UC 的协同效果及系统机制尚不明确。本研究构建 DSS 诱导小鼠结肠炎模型，系统评价凝结芽孢杆菌 FCYS01 孢子、壳寡糖及其合生元对结肠炎的保护作用，从肠道炎症、屏障功能、菌群结构、短链脂肪酸代谢多维度阐明其作用机制，为 UC 新型合生元制剂研发提供实验依据。
（1）凝结芽孢杆菌联合壳寡糖显著改善 DSS 诱导结肠炎的整体临床与病理表型
DSS 饮水诱导 7 天可成功建立稳定的小鼠溃疡性结肠炎模型，模型组呈现显著体重下降、粪便性状异常、便血、DAI 评分显著升高，伴随结肠明显缩短、脾脏肿大、结肠黏膜充血水肿、糜烂溃疡及大量炎性细胞浸润。与模型组相比，凝结芽孢杆菌单独组、壳寡糖单独组均能部分缓解上述症状：体重回升、DAI 下降、结肠长度恢复、组织炎症减轻；合生元组改善效果最为突出，体重恢复率、结肠长度、黏膜完整性均显著优于单一组，接近健康对照组，病理切片显示炎症浸润、黏膜损伤、隐窝破坏程度最低，证实二者联用具有显著协同改善结肠炎整体表型的作用。
（2）凝结芽孢杆菌联合壳寡糖有效抑制促炎因子、提升抗炎因子，恢复肠道免疫平衡
DSS 模型组结肠组织中促炎因子 IL-6、IL-8、TNF-α表达显著上调，抗炎因子 IL-4、IL-10明显降低，血清 CRP 水平升高，提示肠道处于严重炎症状态。凝结芽孢杆菌或壳寡糖单独处理可不同程度降低促炎因子、升高抗炎因子；合生元组调节效果最强，促炎因子降至更低水平、抗炎因子回升更显著，CRP 恢复至正常范围，表明合生元可通过抑制促炎通路、增强抗炎应答，有效缓解结肠黏膜炎症，重建肠道免疫稳态。
（3）凝结芽孢杆菌联合壳寡糖上调紧密连接与黏蛋白，修复肠道物理屏障
DSS 诱导会显著破坏肠道屏障：紧密连接蛋白 Occludin、Claudin、ZO-1表达下调，黏蛋白 Muc2减少，肠道通透性增加，有害物质易侵入引发炎症。单一组可部分上调屏障蛋白表达；合生元组修复效果最显著：Occludin、Claudin、ZO-1、Muc2 表达水平显著升高，免疫组化显示蛋白分布连续、完整，肠道黏膜结构紧密，有效阻断肠腔毒素入侵，从结构层面增强肠道屏障功能。
（4）凝结芽孢杆菌联合壳寡糖重塑肠道菌群结构，富集有益菌、抑制有害菌
DSS 模型组肠道菌群α 多样性（Shannon、Simpson、Chao1）显著降低、β 多样性偏离健康组；菌群组成紊乱：拟杆菌门减少、厚壁菌门增多，潜在有害菌（如特里杆菌 、脱硫弧菌）富集。单一组可部分恢复菌群多样性、改善结构；合生元组效果最优：α 多样性显著回升、菌群结构趋近健康组；阿克曼菌、瘤胃球菌、乳杆菌等有益菌显著富集，特里杆菌 、脱硫弧菌等有害菌明显减少，促进肠道菌群稳态重建。
（5）凝结芽孢杆菌联合壳寡糖提升短链脂肪酸含量，优化肠道代谢微环境
DSS 模型组粪便乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸（SCFA）含量显著降低，肠道能量供应不足、抗炎能力减弱。单一组可部分提升 SCFA；合生元组提升效果最显著：乙酸、丙酸、丁酸含量均大幅升高，为肠道上皮提供能量、抑制炎症、调节菌群，构建健康肠道代谢微环境，进一步巩固抗炎与屏障修复效果。
本研究系统证实凝结芽孢杆菌 FCYS01 联合壳寡糖（COS）可协同缓解 DSS 诱导小鼠结肠炎，且合生元效果显著优于单一处理。凝结芽孢杆菌凭借芽孢抗逆性可顺利抵达肠道萌发定植，通过调节菌群、抑制炎症、增强屏障发挥作用；壳寡糖作为益生元，可促进益生菌增殖、直接抗炎、修复黏膜，二者协同形成 “益生菌 + 益生元” 增效效应。机制上，合生元通过下调促炎因子、上调抗炎因子恢复免疫平衡；上调紧密连接蛋白与黏蛋白修复肠道屏障；重塑菌群、富集有益菌；提升 SCFA 水平改善肠道代谢，形成多靶点、协同保护网络。本研究菌株 FCYS01 分离自牛粪便，安全性好、肠道适应性强，具有应用潜力。研究局限性在于动物模型，需进一步临床试验验证；后续可开展菌株剂量优化、不同益生元组合及长期干预研究。综上，凝结芽孢杆菌联合壳寡糖为 UC 提供安全、高效的合生元干预策略，具有临床转化与制剂开发价值。
彭楠（通讯作者）
彭楠，华中农业大学生命科学技术学院教授，博士生导师。
教育经历：2006年-2009年:华中农业大学 博士。2008年-2009年:哥本哈根大学 访问博士。2004年-2006年:华中农业大学 硕士。2000年-2004年:华中农业大学 本科。
主要研究方向：
（1）CRISPR-Cas系统功能机制及应用开发
（2）益生菌筛选、改造、生产及其肠道功能研究。
声 明
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文案：田文科
编辑：田文科
审核：韩志东
河南科技大学
益生菌科学与技术团队
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